ghrelina: la hormona del hambre endógena y agonista del GHS-R

la ghrelina es una hormona peptídica de 28 aminoácidos producida principalmente por células enteroendocrinas especializadas (células de tipo X/A) en el fondo gástrico. es el ligando endógeno del GHS-R1a, un receptor acoplado a proteína G expresado ampliamente en el hipotálamo, la hipófisis y en todos los sistemas cardiovascular y gastrointestinal. fue descubierta en 1999 por Kojima y sus colegas, quienes la identificaron como el ligando natural largamente buscado de un receptor que los secretagogos de GH sintéticos habían estado activando durante años antes de que se conociera la señal endógena.

¿qué es la ghrelina?

la ghrelina es la principal señal de hambre del cuerpo. los niveles aumentan bruscamente antes de las comidas y caen entre 30 y 60 minutos después de comer. es la única hormona circulante conocida que estimula potentemente el apetito en los seres humanos. también impulsa la liberación de la hormona del crecimiento desde la hipófisis, convirtiéndola en un punto de intersección entre los sistemas de detección de energía y de señalización de crecimiento.

el nombre "ghrelina" proviene de "ghre", una raíz protoindoeuropea que significa "crecimiento", combinada con "relina" de la palabra liberación (release). el péptido tiene 28 aminoácidos de longitud y porta una inusual modificación postraduccional: una cadena de ácidos grasos, normalmente ácido octanoico (una grasa saturada de 8 carbonos), se une mediante un enlace éster al residuo de serina en la posición 3. esta modificación, llamada octanoilación o n-octanoilación, es catalizada por la enzima GOAT (ghrelina O-aciltransferasa) y es esencial para la unión al receptor. sin ella, el péptido se denomina des-acil ghrelina y no se une al GHS-R1a, aunque tiene sus propias actividades biológicas a través de otras vías menos caracterizadas [1].

la modificación de acilo hace que la ghrelina sea inusual entre las hormonas peptídicas. la mayoría de las hormonas peptídicas dependen enteramente de su secuencia de aminoácidos para el reconocimiento del receptor. el requisito de la ghrelina de la acilación de ácidos grasos significa que la actividad de la enzima GOAT es un punto regulador de la potencia de la hormona, y que los análogos sintéticos de ghrelina deben incorporar o imitar esta modificación para ser activos en el GHS-R1a.

el descubrimiento y la historia del GHS-R

la ghrelina fue descubierta en 1999 como el ligando natural del GHS-R1a, un receptor que se había identificado años antes por su respuesta a los secretagogos de GH sintéticos. el receptor había sido nombrado antes de que se encontrara su ligando natural, un ejemplo de cómo la farmacología revela la biología del receptor antes de que la bioquímica identifique la hormona.

el receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS-R1a) se caracterizó por primera vez en la década de 1990 mediante experimentos con compuestos sintéticos, incluyendo el hexapéptido GHRP-6 y análogos no peptídicos, que se descubrió que liberaban potentemente la hormona del crecimiento desde la hipófisis mediante un mecanismo distinto del GHRH. estos compuestos se denominaron "secretagogos de la hormona del crecimiento" (GHS), y su receptor se clonó en 1996 antes de que se conociera su ligando natural. Kojima y sus colegas de la Universidad de Kurume en Japón buscaron sistemáticamente el compuesto endógeno que activaba este receptor huérfano, identificando la ghrelina en el estómago de ratas en 1999. el descubrimiento estableció que el estómago, no solo el hipotálamo, es una fuente importante de señales hormonales que regulan el eje de la GH y el metabolismo energético [2].

la revisión de Yamada de 2021 en la International Journal of Molecular Sciences resume la comprensión actual de la biología del GHS-R1a. el receptor es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que, cuando es activado por la ghrelina, impulsa cascadas de señalización intracelular que involucran proteínas Gq, fosfolipasa C y movilización de calcio. el GHS-R1a tiene actividad constitutiva (señaliza incluso sin ligando) y se expresa en todo el hipotálamo, la hipófisis, el hipocampo, el corazón y el tracto gastrointestinal, lo que explica la gama inusualmente amplia de efectos fisiológicos de la ghrelina [1].

¿qué hace la ghrelina?

las funciones principales de la ghrelina son la estimulación del apetito y la liberación de GH. más allá de esas dos funciones principales, la hormona tiene efectos documentados en el metabolismo de la glucosa, la función cardíaca, la motilidad gastrointestinal y las respuestas al estrés. también muestra una variación dependiente del sexo en su señalización, con diferencias en cómo el GHS-R1a responde al estrés fisiológico en hombres frente a mujeres.

el efecto orexigénico es la función que la mayoría de la gente asocia con la ghrelina. los niveles alcanzan su punto máximo en los 30 a 90 minutos previos a la hora habitual de la comida y caen bruscamente a los 30 minutos de haber comido. este pico de ghrelina previo a la comida actúa sobre los circuitos hipotalámicos (principalmente las neuronas del neuropéptido Y/AgRP) para impulsar el hambre. el estómago es la fuente dominante de ghrelina circulante, razón por la cual la gastrectomía (extirpación del estómago) reduce drásticamente los niveles de ghrelina en ayunas, y por qué los pacientes que se someten a ciertos procedimientos bariátricos muestran respuestas de ghrelina marcadamente reducidas que pueden contribuir a la supresión del apetito a largo plazo.

el efecto de liberación de GH ocurre a través de los receptores GHS-R1a en los somatotropos hipofisarios. la ghrelina actúa sinérgicamente con el GHRH: el GHRH prepara al somatotropo y la ghrelina amplifica el pulso de GH. esto es mecánicamente distinto de los análogos de GHRH como la sermorelina o la tesamorelina, que actúan en el receptor de GHRH en lugar del GHS-R1a. la combinación de la estimulación del receptor de GHRH y del GHS-R1a produce pulsos de GH mayores que cualquiera de ellos por separado, lo cual es la base mecánica para combinar péptidos de la clase GHRP con análogos de GHRH en contextos de investigación.

la revisión de 2019 de Tokudome, Miyazato y Kangawa en Peptides cubre los efectos cardíacos y cardiovasculares de la ghrelina. la administración de ghrelina en modelos animales mejora la función cardíaca en la insuficiencia cardíaca crónica, reduce la hipertensión pulmonar y disminuye la frecuencia de arritmias tras un infarto de miocardio. en la caquexia asociada a la EPOC, el tratamiento con ghrelina en pequeños estudios en humanos produjo beneficios metabólicos. los autores caracterizan a la ghrelina como "un nuevo y prometedor agente terapéutico para las enfermedades cardíacas", aunque ningún fármaco basado en la ghrelina ha alcanzado aún la aprobación para indicaciones cardiovasculares [2].

la ghrelina también modula el metabolismo de la glucosa. por lo general, eleva la glucosa en sangre al oponerse a la acción de la insulina, lo que es mecánicamente consistente con su papel en la preparación de la alimentación anticipatoria. la relación entre la ghrelina y el riesgo de diabetes ha sido estudiada, y la ghrelina en ayunas muestra correlaciones inversas con la resistencia a la insulina en algunas poblaciones. la revisión de Poher, Tschop y Muller en Peptides (2018) cubrió detalladamente las funciones metabólicas de la ghrelina, documentando tanto los efectos de elevación de la glucosa como los de influencia en el peso corporal a través de estudios en animales y humanos [3].

ghrelina acilada frente a des-acil ghrelina

las dos formas circulantes de ghrelina tienen perfiles biológicos diferentes y, en algunos aspectos, opuestos. la ghrelina acilada (la forma activa del GHS-R1a) estimula el apetito y la liberación de GH. la des-acil ghrelina no se une al GHS-R1a y en algunos estudios con animales parece tener efectos antiorexigénicos o sensibilizadores a la insulina. la interacción entre las dos formas es un área activa de investigación.

en la circulación, la des-acil ghrelina es cuantitativamente dominante, comprendiendo aproximadamente entre el 80 y el 90 por ciento de la ghrelina total. la ghrelina acilada representa la fracción más pequeña y activa del receptor. la enzima GOAT es la puerta que controla la proporción. el contenido de grasa de la dieta afecta a la actividad de la enzima GOAT, proporcionando un mecanismo potencial por el cual la composición de las comidas influye en la potencia de la ghrelina.

los determinantes estructurales del reconocimiento del GHS-R1a han sido estudiados por Shiimura, Kojima y Sato en un artículo de 2025 en Frontiers in Molecular Neuroscience. su trabajo estructural describe exactamente cómo el péptido de ghrelina acilado se acopla al GHS-R1a, proporcionando una claridad a nivel molecular sobre por qué la modificación del octanoilo en Ser3 es esencial para la activación del receptor. este tipo de conocimiento estructural es el que guía el diseño de análogos sintéticos con farmacocinética modificada [4].

análogos sintéticos de ghrelina y uso en investigación

debido a que la ghrelina endógena tiene una vida media circulante corta de aproximadamente 30 minutos y requiere una acilación precisa para su actividad, las aplicaciones terapéuticas y de investigación han buscado análogos sintéticos con estabilidad mejorada, selectividad de receptor modificada o biodisponibilidad oral. se están estudiando agonistas y antagonistas del GHS-R1a para la caquexia por cáncer, la gastroparesia, la insuficiencia cardíaca y los trastornos alimentarios.

la familia GHRP —GHRP-2 y GHRP-6— no está relacionada estructuralmente con la ghrelina, pero activa el GHS-R1a y produce efectos superpuestos. se desarrollaron antes del descubrimiento de la ghrelina y pueden entenderse retrospectivamente como los primeros agonistas sintéticos del GHS-R1a. ninguno de ellos está aprobado por la FDA y ambos se utilizan principalmente en investigación y fuera de indicación en contextos de farmacia de formulación magistral.

la macimorelina es un agonista sintético oral del GHS-R1a que recibió la aprobación de la FDA en 2017 para el diagnóstico de la deficiencia de la hormona del crecimiento en adultos (AGHD), no para la liberación terapéutica de la hormona del crecimiento. es el único agonista del GHS-R1a con aprobación de la FDA, y su uso aprobado es puramente diagnóstico: una única dosis oral estimula la liberación de GH, y el pico de respuesta de GH se utiliza para confirmar o excluir la AGHD. no está aprobado como agente terapéutico y no se utiliza para fines de composición corporal o rendimiento.

también se están investigando los antagonistas del GHS-R1a, con el propósito opuesto: bloquear la señalización de la ghrelina para reducir el apetito en la obesidad. ningún antagonista del GHS-R1a ha alcanzado la aprobación. el campo compite con la clase de agonistas de los receptores de GLP-1 (incluyendo la semaglutida y la tirzepatida), que ya han alcanzado la aprobación regulatoria para la obesidad, lo que hace que la vía de desarrollo de los antagonistas del GHS-R sea comercialmente desafiante.

para los investigadores básicos, los análogos estables sintéticos de la ghrelina sirven como herramientas para estudiar la función del GHS-R1a en modelos de atrofia muscular, enfermedades cardíacas y circuitos del apetito. su uso en entornos de investigación es legítimo e importante; cualquier discusión sobre el uso de agonistas sintéticos de ghrelina fuera de un contexto de investigación o clínico requiere el mismo escrutinio de evidencia aplicado a cualquier péptido no aprobado.

dónde encaja la ghrelina en el panorama de los péptidos

la ghrelina es el punto de referencia endógeno para todo el espacio farmacológico del GHS-R1a. es mecánicamente distinta de los péptidos del eje GHRH (sermorelina, CJC-1295, tesamorelina) pero complementaria a ellos en la regulación de la GH. se sitúa en el lado opuesto del eje del apetito respecto al GLP-1 (anorexigénico) y el NPY (también orexigénico a través de circuitos diferentes). comprender la ghrelina es fundamental para entender tanto la investigación de los secretagogos de la hormona del crecimiento como la biología de los péptidos moduladores del apetito.

para una vista comparativa de cómo se relacionan mecánicamente los péptidos del eje de la GH (análogos de GHRH, GHRP, ghrelina), la guía de péptidos para ganar músculo proporciona una descripción general útil del panorama. el blog de comparación de GLP-1 cubre el polo opuesto del eje de regulación del apetito. y la página de nesfatina-1 cubre otro péptido modulador del apetito endógeno, esta vez con efectos anorexigénicos, para contrastar.