Tirzepatida (Mounjaro, Zepbound): el primer agonista dual de los receptores GIP/GLP-1

La tirzepatida es un péptido sintético de 39 aminoácidos desarrollado por Eli Lilly que activa a la vez el receptor de GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y el receptor de GLP-1. Se convirtió en el primer agonista dual de los receptores GIP/GLP-1 de su clase cuando la FDA aprobó Mounjaro para la diabetes tipo 2 en mayo de 2022. Zepbound, la formulación para la obesidad, llegó en noviembre de 2023, y una tercera aprobación para la apnea obstructiva del sueño en diciembre de 2024, el primer medicamento aprobado para la AOS.

¿Qué es la tirzepatida y cómo se diseñó?

La secuencia de 39 aminoácidos de la tirzepatida se basa sobre todo en la secuencia humana nativa del GIP, modificada para activar también el receptor de GLP-1. Cuatro decisiones deliberadas de ingeniería le dan su farmacología característica: dos sustituciones por el aminoácido no natural Aib (ácido alfa-aminoisobutírico) para resistir a la DPP-4, una amida C-terminal que la protege de las proteasas y un diácido graso C20 conjugado en la lisina 20 que se une a la albúmina sérica y extiende la semivida hasta unos cinco días, lo que permite la administración semanal.

El perfil de unión a receptores está desequilibrado a propósito. La tirzepatida es un agonista completo del receptor de GIP (con una afinidad más o menos igual a la del GIP nativo) y un agonista más débil del receptor de GLP-1 (con una afinidad unas 5 veces menor que la del GLP-1 nativo). Ese desequilibrio es intencionado: se eligió el esqueleto del GIP como andamiaje principal conservando una actividad GLP-1 clínicamente relevante [1]. Además, la tirzepatida es un agonista sesgado en el receptor de GLP-1: activa preferentemente la señalización Gs/AMPc frente al reclutamiento de beta-arrestina, lo que reduce la internalización del receptor en comparación con el GLP-1 nativo y puede sostener la señalización posterior. La combinación de estas propiedades se describe en la literatura farmacológica como agonismo dual "desequilibrado y sesgado", y su base estructural se ha caracterizado a nivel del receptor [2].

¿Cómo funciona?

Tanto el GIP como el GLP-1 son hormonas incretinas liberadas por el intestino después de comer que amplifican la secreción de insulina por las células beta pancreáticas de forma dependiente de la glucosa. La tirzepatida activa las dos vías de receptor a la vez y produce efectos aditivos o sinérgicos sobre la liberación de insulina, la supresión de glucagón, la reducción del apetito y la distribución de la grasa que superan lo que cada vía consigue por separado.

La activación del receptor de GIP a nivel pancreático impulsa la secreción de insulina dependiente de glucosa a través de la vía AMPc-PKA, mejora la función y la supervivencia de las células beta y además mejora directamente la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo blanco y su manejo de los lípidos. La activación del receptor de GLP-1 añade secreción de insulina dependiente de glucosa y supresión del glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico (sobre todo al principio del tratamiento) y actúa sobre los centros de saciedad del sistema nervioso central, en el hipotálamo y el tronco encefálico, para reducir el apetito y la ingesta calórica. El agonismo sesgado del receptor de GLP-1 en la tirzepatida limita la internalización del receptor, lo que puede sostener la señalización estimuladora de insulina más allá de lo que mantendría un agonista no sesgado a la misma dosis [3].

En cuanto a la composición corporal, la grasa visceral se reduce de forma desproporcionada respecto a la pérdida de peso total. Un subestudio de composición corporal de SURMOUNT-1 encontró que la masa grasa bajó un 33,9% y la masa magra un 10,9%, así que aproximadamente tres cuartas partes del peso perdido fue grasa y una cuarta parte masa magra, la misma proporción medida en el grupo placebo y coherente con una pérdida de peso impulsada por la dieta. Las mejoras mediadas por el GIP en la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo pueden contribuir al perfil metabólico favorable más allá de lo que explica la reducción de peso por sí sola, aunque el reparto exacto sigue en estudio.

¿Qué muestran los ensayos?

El programa SURPASS, a lo largo de cinco ensayos, estableció la superioridad de la tirzepatida sobre el placebo y sobre todos los comparadores probados (incluidas la semaglutida 1 mg, la insulina degludec y la insulina glargina) tanto para la reducción de HbA1c como para la pérdida de peso en la diabetes tipo 2. El programa SURMOUNT estableció el mismo patrón en la obesidad. SURMOUNT-5 añadió los primeros datos de superioridad en comparación directa frente a la semaglutida 2,4 mg para la pérdida de peso.

SURPASS-1 (The Lancet, 2021, n=478) notificó reducciones de HbA1c del 1,87% al 2,07% según la dosis frente a un +0,04% con placebo a las 40 semanas, con un 87-88% de participantes por debajo de una HbA1c del 7% y hasta un 52% alcanzando una HbA1c no diabética por debajo del 5,7% [4]. SURPASS-2 (NEJM, 2021, n=1.879) comparó la tirzepatida con la semaglutida 1 mg: las tres dosis de tirzepatida fueron no inferiores y superiores para la HbA1c, y la tirzepatida 15 mg produjo aproximadamente el doble de reducción de peso que la semaglutida 1 mg [5].

SURMOUNT-1 (NEJM, 2022, n=2.539), en adultos con obesidad pero sin diabetes, notificó una pérdida de peso media del 15,0%, el 19,5% y el 20,9% con 5, 10 y 15 mg respectivamente, frente al 3,1% con placebo a las 72 semanas, la mayor señal de pérdida de peso vista entonces para cualquier medicamento aprobado [6]. SURMOUNT-4 (JAMA, 2024) confirmó que suspender la tirzepatida tras alcanzar una meseta de pérdida de peso lleva a una recuperación sustancial (~14% a lo largo de 52 semanas), lo que demuestra que el fármaco requiere tratamiento continuado para mantener el peso. SURMOUNT-5 (NEJM, mayo de 2025, n=751), el primer ensayo de obesidad cara a cara con las dosis máximas aprobadas, notificó una pérdida de peso media del 20,2% con tirzepatida frente al 13,7% con semaglutida 2,4 mg, y además la tirzepatida mostró menos abandonos por efectos gastrointestinales [7].

SURMOUNT-OSA (NEJM, junio de 2024) demostró reducciones de aproximadamente 25-29 eventos por hora en el índice de apnea-hipopnea frente a 5 con placebo a las 52 semanas, con un 42-50% de pacientes alcanzando la remisión o una AOS leve, lo que llevó a la aprobación de la FDA en diciembre de 2024, el primer medicamento aprobado en la historia para la apnea obstructiva del sueño [8]. El ensayo de desenlaces SURPASS-CVOT (NEJM, 2025) mostró que la tirzepatida fue no inferior a la dulaglutida para el MACE de 3 componentes en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, pero no demostró superioridad frente a ese comparador activo, que ya es eficaz [9].

Perfil de seguridad y consideraciones regulatorias

Los eventos gastrointestinales dominan el perfil de tolerabilidad, sobre todo al iniciar y al subir la dosis. La ficha técnica lleva una advertencia enmarcada por tumores de células C tiroideas a partir de datos en roedores (su relevancia humana no está establecida), y la tirzepatida está contraindicada en pacientes con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o MEN2. La tirzepatida de formulación magistral ya no está disponible legalmente en la mayoría de las farmacias de EE. UU. tras la acción de la FDA de marzo de 2025 que cerró el periodo de desabastecimiento.

Los eventos adversos más frecuentes en los ensayos SURMOUNT fueron náuseas (12-26%), diarrea (12-17%), vómitos (5-12%) y estreñimiento (6-11%). Dependen de la dosis, alcanzan su máximo durante las primeras 4 a 8 semanas o después de un aumento de dosis y disminuyen a medida que el tratamiento continúa. Las tasas con las dosis máximas fueron comparables o algo menores que con la semaglutida en SURMOUNT-5. Entre los riesgos graves pero menos frecuentes están la pancreatitis (poco frecuente pero grave), la enfermedad de la vesícula biliar (cuya tasa aumenta con la magnitud de la pérdida de peso), la lesión renal aguda por deshidratación y el empeoramiento de la retinopatía diabética en pacientes con diabetes tipo 2 y una mejora glucémica rápida [10].

Qué lugar ocupa la tirzepatida en el panorama de las incretinas

La tirzepatida encabeza hoy la clase de las incretinas en pérdida de peso y eficacia glucémica, con los datos cara a cara de SURMOUNT-5 frente a la semaglutida 2,4 mg. La semaglutida encabeza la amplitud de indicaciones aprobadas (ERC, MASH, riesgo cardiovascular sin diabetes) y el hecho de tener una formulación oral. El siguiente paso evolutivo es la retatrutida, un agonista triple GIP/GLP-1/glucagón en fase 3 que añade la activación del receptor de glucagón para aumentar el gasto energético.

Para pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y diabetes tipo 2, la semaglutida sigue teniendo el SUSTAIN 6 controlado con placebo y los conjuntos de datos más amplios de SELECT y FLOW, mientras que el SURPASS-CVOT de la tirzepatida se controló con un comparador activo, la dulaglutida. La retatrutida mostró en fase 2 una pérdida de peso media de aproximadamente el 24% a las 48 semanas, lo que sugiere que podría elevar aún más el techo de eficacia si su programa de fase 3 tiene éxito. Para ver cómo estos agentes incretínicos se conectan con el eje de la hormona del crecimiento que incluye la tesamorelina y y la ipamorelina, la biología de fondo se cubre en nuestro módulo gratuito los péptidos y tu cuerpo .