Retatrutida (LY3437943): el agonista triple GIP/GLP-1/glucagón en fase 3

La retatrutida (código de desarrollo LY3437943) es un péptido en investigación de Eli Lilly que activa a la vez tres receptores hormonales: el receptor de GIP, el de GLP-1 y el de glucagón. En los ensayos de fase 2 produjo la mayor señal media de pérdida de peso vista hasta ahora en un péptido incretínico. No está aprobada por la FDA para ninguna indicación, no puede formularse legalmente en EE. UU. y todo uso actual debería producirse en el contexto de ensayos clínicos formales.

¿Qué es la retatrutida y por qué añadir glucagón?

La retatrutida se apoya en el marco dual GIP/GLP-1 establecido por la tirzepatida y añade el agonismo del receptor de glucagón como tercer eje. El glucagón suele asociarse a subir el azúcar en sangre, pero a nivel de receptor y de tejido también impulsa aumentos significativos del gasto energético y de la oxidación de grasa, sobre todo en el hígado. La hipótesis del agonismo triple es que añadir ese componente de gasto energético a los efectos de apetito y glucemia del agonismo dual podría elevar bastante el techo de pérdida de peso.

El componente del receptor de GLP-1 impulsa la supresión del apetito, la secreción de insulina dependiente de glucosa, la supresión del glucagón y la señalización de saciedad en el sistema nervioso central. El componente del receptor de GIP añade efectos incretínicos complementarios sobre la función de las células beta, la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo y las vías centrales del apetito. El componente del receptor de glucagón busca aumentar la producción hepática de glucosa en ayunas (lo que exige un equilibrio cuidadoso en un contexto terapéutico), estimular la oxidación de ácidos grasos y aumentar el gasto energético por vías termogénicas [9]. La contribución relativa de cada receptor a los resultados clínicos netos todavía se está caracterizando a medida que maduran los datos de fase 3; en esta etapa, el reparto mecanístico sigue siendo inferencial.

¿Qué muestran los ensayos de fase 2?

Dos publicaciones de fase 2 revisadas por pares y un subestudio hepático de fase 2a componen la base de evidencia actual. El ensayo en obesidad (NEJM, 2023) notificó alrededor de un 24% de pérdida de peso media a las 48 semanas con la dosis más alta, el ensayo en diabetes tipo 2 (The Lancet, 2023) mostró reducciones de HbA1c y de peso dependientes de la dosis, y el subestudio en MASLD (Nature Medicine, 2024) notificó reducciones llamativas de grasa hepática con las dosis más altas.

El ensayo de obesidad de fase 2 (NCT04881760, n=338) aleatorizó a adultos sin diabetes tipo 2 en varios brazos de dosis y de escalada. El cambio medio de peso a las 24 semanas llegó a alrededor de -17.5% en el brazo de 12 mg frente a -1.6% con placebo. A las 48 semanas, el brazo de 12 mg alcanzó cerca de -24.2% de pérdida de peso media frente a -2.1% con placebo [2]. Los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales y relacionados con la dosis, en su mayoría de leves a moderados. Un hallazgo destacable fue un aumento de la frecuencia cardíaca dependiente de la dosis que alcanzó su máximo alrededor de la semana 24 y después descendió, una señal que no se ve con los agonistas duales, plausiblemente relacionada con efectos cardíacos mediados por el receptor de glucagón, y un punto prioritario de vigilancia en el programa de fase 3 en curso.

El ensayo de fase 2 en diabetes tipo 2 (NCT04867785, Lancet 2023, n=281) mostró mejoras de la HbA1c dependientes de la dosis, que llegaron a unos -2.0 puntos porcentuales en los brazos de escalada a dosis alta a las 24 semanas, con un peso corporal que también bajaba de forma dependiente de la dosis hasta un rango porcentual de entre el 15 y el 19% a las 36 semanas [3]. No se notificaron hipoglucemias graves ni muertes en ninguna de las dos publicaciones de fase 2.

Un subestudio de fase 2a en MASLD (Nature Medicine, 2024) examinó los cambios de grasa hepática en participantes del ensayo de obesidad. Se notificaron reducciones relativas potentes de grasa hepática a las 24 semanas en los grupos de dosis más altas, con grandes proporciones alcanzando umbrales normales de grasa hepática por debajo del 5%, frente a ninguno en el grupo placebo en el análisis publicado [4]. Es una señal hepática prometedora, con plausibilidad biológica tanto por la pérdida de peso como por la oxidación hepática de grasa mediada por el glucagón, pero los desenlaces hepáticos duros y los criterios de fibrosis a largo plazo siguen en investigación.

El programa de fase 3 TRIUMPH y qué responderá

Los programas TRIUMPH y TRANSCEND abarcan la obesidad sin diabetes, la diabetes tipo 2, la obesidad con enfermedad cardiovascular, la obesidad con artrosis y una comparación directa con la tirzepatida. Ya han informado cuatro ensayos: TRIUMPH-4 en diciembre de 2025, TRIUMPH-1 en mayo de 2026, y TRIUMPH-2 y TRIUMPH-3 juntos en julio de 2026. Los cuatro son resultados preliminares del promotor, no publicaciones revisadas por pares, y tanto la comparación directa con la tirzepatida como el ensayo de desenlaces cardiovasculares y renales siguen en marcha.

TRIUMPH-4 (NCT05931367, n=445) fue el primero en informar, el 11 de diciembre de 2025, en adultos con obesidad o sobrepeso y artrosis de rodilla. Lilly comunicó que se cumplieron los objetivos coprimarios a las 68 semanas en los grupos de 9 mg y de 12 mg, con hasta un 28.7% de reducción media del peso (unas 71 libras desde un peso basal medio de 249 libras) y una caída de hasta 4.5 puntos en la escala de dolor WOMAC frente al placebo [5]. Ese 28.7% corresponde al estimando de eficacia, que pregunta cuál habría sido el resultado si todo el mundo hubiera seguido con el tratamiento; el estimando de régimen de tratamiento, que cuenta a todos los aleatorizados hicieran lo que hicieran después, fue del 23.7%. Esa diferencia de unos cinco puntos dentro de un mismo brazo de dosis es la razón por la que un porcentaje preliminar dice poco si no se sabe qué estimando lo produjo. TRIUMPH-1 (NCT05929066, n=2.335) informó después, el 21 de mayo de 2026, en adultos con obesidad o sobrepeso sin diabetes: a las 80 semanas, los brazos de 4 mg, 9 mg y 12 mg comunicaron 19.0%, 25.9% y 28.3% de pérdida de peso media con el estimando de eficacia, y un 25.0% a 12 mg con el estimando de régimen de tratamiento, con un 65.3% del grupo de 12 mg por debajo de un IMC de 30. Una extensión preespecificada de 104 semanas, limitada a participantes con un IMC basal de 35 o más, llegó al 30.3% [7]. TRIUMPH-2 (NCT05929079, n=1.152, diabetes tipo 2 con obesidad o sobrepeso) y TRIUMPH-3 (NCT05882045, n=1.946, obesidad grave con enfermedad cardiovascular establecida) informaron juntos el 23 de julio de 2026: 12.7%, 19.1% y 20.8% en las tres dosis de TRIUMPH-2, con reducciones de HbA1c de hasta 1.6 puntos, y hasta un 22.6% en TRIUMPH-3, todo con el estimando de eficacia [8]. Ninguno de los cuatro tiene todavía un manuscrito revisado por pares, así que todas las cifras anteriores son estimaciones comunicadas por la empresa.

TRIUMPH-5 (NCT06662383) is a direct head-to-head comparison of retatrutide versus tirzepatida, que aportará la primera comparación controlada cara a cara de eficacia y seguridad entre las estrategias de agonismo dual y triple. TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390) es el ensayo de desenlaces cardiovasculares y renales dirigido por eventos, con una finalización primaria estimada en 2029 [6]. Los programas TRANSCEND (TRANSCEND T2D-1, TRANSCEND T2D-3) cubren la diabetes tipo 2 y la diabetes tipo 2 con insuficiencia renal, y otros trabajos de fase 3b están examinando esquemas de mantenimiento del peso y de escalada de dosis.

Situación regulatoria y acceso

La retatrutida no está aprobada por la FDA para ninguna indicación a fecha de 2026. La FDA ha declarado que no puede usarse en formulación magistral bajo la ley federal, y cualquier producto vendido comercialmente con la etiqueta de retatrutida es un fármaco no aprobado comercializado de forma ilegal. El único acceso legítimo es participar en un ensayo clínico registrado.

La FDA ha emitido acciones de advertencia sobre productos comercializados ilegalmente que contienen péptidos de la clase GLP-1, incluida la retatrutida, y advierte contra productos vendidos como "solo para investigación" pero promocionados para uso humano. A diferencia de la semaglutida y tirzepatida, que estuvieron disponibles en farmacias de formulación magistral durante los periodos de desabastecimiento, la retatrutida nunca ha tenido un producto comercial aprobado y, por tanto, nunca ha tenido una vía legítima de formulación magistral ligada a un desabastecimiento. Lilly anunció junto a los resultados preliminares de julio de 2026 que tiene intención de presentar a la FDA una solicitud de licencia de producto biológico en el primer trimestre de 2027 [8]. Presentar una solicitud no es una aprobación: después viene la revisión de la FDA, y una ficha técnica revisada sigue siendo un hecho futuro, no actual.

Qué lugar ocupa la retatrutida en el panorama incretínico

La retatrutida representa el siguiente paso más allá de la tirzepatida en la evolución incretínica: de solo GLP-1 (semaglutida) a dual GIP/GLP-1 (tirzepatida) y a triple GIP/GLP-1/glucagón. Si los datos de fase 3 confirman la señal de eficacia de fase 2, sería la mayor eficacia en pérdida de peso de cualquier medicamento incretínico aprobado. Las incógnitas clave son la seguridad cardiovascular a largo plazo de la activación del receptor de glucagón a dosis terapéuticas y si la señal de frecuencia cardíaca vista en fase 2 se resuelve o requiere manejo en el uso prolongado.

Tirzepatida tiene hoy la evidencia aprobada más sólida y la superioridad en comparación directa frente a la semaglutida en SURMOUNT-5, pero su techo de pérdida de peso (~22,5% en SURMOUNT-1) es menor que lo que los datos de fase 2 de la retatrutida sugieren alcanzable con el agonismo triple. La survodutida (Boehringer Ingelheim) es un agonista dual GLP-1/glucagón distinto, en fase 3, con un foco particular en la enfermedad hepática; adopta una combinación diferente de la retatrutida y puede labrarse un nicho propio. Para ver cómo los péptidos del eje de la hormona del crecimiento, como la tesamorelina , interactúan con este panorama incretínico, la biología de fondo se cubre en nuestro módulo gratuito los péptidos y tu cuerpo .