amlexanox: el inhibidor de IKK-épsilon y TBK1 en investigación para enfermedades metabólicas

el amlexanox es una benzopiranona de molécula pequeña con amplia actividad antiinflamatoria y antialérgica. ha sido aprobado por la FDA desde 1996 como una pasta oral (Aphthasol) para el tratamiento de úlceras aftosas (aftas). su inclusión en las conversaciones sobre péptidos terapéuticos proviene de un hallazgo de 2013 de la Universidad de Michigan de que la misma molécula es un inhibidor selectivo de las quinasas inflamatorias no canónicas IKK-épsilon (IKKe) y TBK1, dos vías que están desreguladas en la obesidad y la diabetes tipo 2. desde entonces, el fármaco ha sido reposicionado en ensayos clínicos de prueba de concepto para la obesidad, la diabetes y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA).

¿qué es el amlexanox?

el amlexanox (ácido 2-amino-7-isopropil-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carboxílico) es un fármaco de molécula pequeña, no un péptido. fue desarrollado originalmente por Takeda en Japón en la década de 1980 como un agente antialérgico y fue aprobado en los EE. UU. en 1996 para el tratamiento de las aftas bajo el nombre comercial Aphthasol. aparece en este sitio educativo debido a su reposicionamiento moderno en la investigación de enfermedades metabólicas, donde se sitúa en la misma conversación de desarrollo que los péptidos incretinas GLP-1.

la molécula es una benzopiranona (una cromenopiridina) con un perfil conocido de estabilización de mastocitos y antiinflamatorio. esas propiedades originales son la base de la indicación para las aftas y de un uso histórico adicional en Japón como antiasmático inhalado en algunas formulaciones [1]. la aprobación de Aphthasol en 1996 se basó en pequeños ensayos aleatorizados que mostraron una curación más rápida y una reducción del dolor en las aftas recurrentes, y la pasta oral siguió siendo la única formulación aprobada durante muchos años.

lo que cambió la relevancia del amlexanox para las enfermedades metabólicas fue el artículo de 2013 de Reilly y sus colegas en la Universidad de Michigan, que utilizó un cribado de inhibidores selectivos de IKKe y TBK1 e identificó al amlexanox como un acierto [2]. IKKe y TBK1 son quinasas inflamatorias no canónicas que están sobreexpresadas en el tejido adiposo y el hígado en ratones obesos, y el grupo de Michigan planteó la hipótesis de que inhibirlas revertiría un bloqueo de la inflamación metabólica sobre el gasto energético.

¿cómo funciona en las enfermedades metabólicas?

el amlexanox inhibe selectivamente la IKK-épsilon (IKKe) y la TBK1, dos quinasas de serina/treonina relacionadas que se encuentran aguas abajo de la inflamación asociada a la obesidad en el tejido adiposo y el hígado. la inhibición restaura la señalización del AMP cíclico que la obesidad ha atenuado, aumenta el gasto energético, mejora la sensibilidad a la insulina y reduce la esteatosis hepática en modelos de roedores.

la historia mecanística detallada por el grupo de Michigan es específica. la obesidad impulsa una inflamación crónica de bajo grado que activa IKKe y TBK1 en adipocitos y hepatocitos. IKKe y TBK1 a su vez fosforilan e inactivan la fosfodiesterasa 3B (PDE3B), que luego degrada en exceso el cAMP. un nivel más bajo de cAMP significa una reducción en la señalización de PKA, reducción de la lipólisis y reducción de la termogénesis. el amlexanox rompe este bucle al inhibir selectivamente IKKe y TBK1, restaurando el cAMP y desbloqueando la respuesta de gasto energético que la obesidad había suprimido [2].

en ratones obesos por dieta, el amlexanox oral produjo una pérdida de peso significativa sin reducir la ingesta de alimentos, mejoró la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina, redujo la esteatosis hepática y redujo los marcadores de inflamación del tejido adiposo. la pérdida de peso independiente de la ingesta de alimentos es mecánicamente distinta de los agonistas de GLP-1 que suprimen el apetito, lo cual es la base para la propuesta de que el amlexanox podría complementar en lugar de reemplazar la terapia con incretinas [3].

el mecanismo de inhibición de quinasas también es relevante para la biología de la EHGNA (hígado graso) porque IKKe y TBK1 contribuyen a los impulsores inflamatorios de la esteatosis hepática y la esteatohepatitis. estudios en roedores sobre amlexanox en modelos de EHGNA han mostrado reducciones en la grasa hepática, el infiltrado inflamatorio y los marcadores de fibrosis, con el mismo mecanismo propuesto de restauración de cAMP en los hepatocitos.

¿qué muestra la evidencia en humanos?

el estudio en humanos más informativo es un ensayo de Fase 2 de 24 semanas, doble ciego y controlado con placebo de amlexanox en 42 pacientes obesos con diabetes tipo 2 y EHGNA, reportado por Oral y sus colegas en 2017. el estudio no cumplió con su objetivo principal en la población general, pero mostró reducciones clínicamente significativas en la HbA1c y la grasa hepática en un subgrupo de respondedores caracterizado por una firma inflamatoria basal en el tejido adiposo.

Oral y sus colegas aleatorizaron a 42 adultos con obesidad, diabetes tipo 2 y EHGNA para recibir amlexanox oral o placebo durante 24 semanas [4]. el objetivo principal fue el cambio en la HbA1c. en la población general, la diferencia entre los grupos no alcanzó significación estadística. sin embargo, en un análisis de respondedores preespecificado, los pacientes con la mayor expresión basal de marcadores inflamatorios en el tejido adiposo mostraron una reducción clínicamente significativa de la HbA1c (aproximadamente 0.5 puntos porcentuales más que el placebo) y una reducción de la fracción de grasa hepática en la espectroscopia por resonancia magnética. este es el hallazgo de prueba de concepto sobre el cual el grupo de Michigan ha construido el desarrollo posterior.

la lectura natural del ensayo de 2017 es que el amlexanox activa su mecanismo propuesto en humanos, pero lo hace de manera más útil en una subpoblación definida con un fenotipo metabólico inflamatorio, y que un futuro programa de desarrollo necesitaría inscribir a esa subpoblación de forma prospectiva. el enfoque estratificado por inflamación está en línea con las tendencias más amplias en el desarrollo de fármacos para enfermedades metabólicas que utilizan cada vez más poblaciones definidas por biomarcadores.

más allá de la indicación metabólica, el amlexanox se ha estudiado en pequeños ensayos en contextos pulmonares, oncológicos y otros contextos inflamatorios adicionales. ninguno de estos ha alcanzado objetivos de calidad para su registro, y la indicación metabólica sigue siendo el programa de reposicionamiento más desarrollado. el uso original para las aftas continúa sin cambios en la práctica clínica, pero a una escala comercial mucho menor que en su lanzamiento original.

estado regulatorio

la pasta oral de amlexanox al 5% (Aphthasol) fue aprobada por la FDA en 1996 para el tratamiento de úlceras aftosas. no tiene ninguna otra indicación aprobada en ninguna parte del mundo. todo el trabajo sobre enfermedades metabólicas es de carácter investigativo, se lleva a cabo bajo autorizaciones de Nuevos Fármacos en Investigación (IND) de la FDA y no forma parte de la práctica clínica habitual. no existe una formulación oral o sistémica aprobada de amlexanox en los EE. UU.

el camino regulatorio histórico es inusual. el amlexanox fue aprobado por primera vez en Japón como agente antialérgico en 1987 y se llevó adelante en los EE. UU. bajo la indicación de fármaco huérfano para aftas en 1996. el patrocinador comercial original de los EE. UU. salió del mercado y la marca pasó por varios propietarios antes de estabilizarse como un producto genérico con receta. para la indicación metabólica, el grupo académico de Michigan ha perseguido el reposicionamiento a través de ensayos formales autorizados por IND en lugar de la prescripción fuera de indicación.

la Agencia Mundial Antidopaje (WADA) no incluye actualmente el amlexanox por nombre en la lista de sustancias prohibidas. debido a que no es anabólico, no es una hormona peptídica y no pertenece a una clase de moduladores hormonales, no cae bajo ninguna de las categorías relevantes de la WADA. eso podría cambiar si el programa de desarrollo para enfermedades metabólicas produce un producto comercializado con indicación para la pérdida de peso.

perfil de seguridad

el perfil de seguridad tópico (pasta oral) en la indicación para aftas está bien caracterizado y es benigno: la irritación local leve es el principal evento adverso. el perfil de seguridad sistémica oral del ensayo de enfermedad metabólica también fue bien tolerado durante 24 semanas, sin eventos adversos graves atribuidos al fármaco. la seguridad de la dosis sistémica a largo plazo más allá de los seis meses no se ha caracterizado formalmente.

el ensayo de 2017 de Oral y sus colegas informó que el amlexanox oral sistémico durante 24 semanas fue generalmente bien tolerado, con tasas de eventos adversos similares entre los grupos de fármaco y placebo [4]. no surgió ninguna señal de hepatotoxicidad, toxicidad hematológica o toxicidad gastrointestinal significativa. estos resultados son consistentes con la larga experiencia de uso tópico y con los datos de toxicología en roedores.

las preguntas abiertas sobre seguridad se refieren a la exposición sistémica crónica a dosis suficientes para una inhibición sostenida de IKKe y TBK1. debido a que estas quinasas se encuentran en las vías de NF-kB no canónicas y de inmunidad innata, existen preocupaciones teóricas sobre los efectos de la función inmunológica a largo plazo, la susceptibilidad a infecciones y (en algunos modelos animales) los efectos en la señalización antiviral. ninguno de estos se ha observado en el programa humano existente, pero el programa es corto y pequeño [5].

dónde encaja en la terapia de péptidos

el amlexanox no es un péptido y no "encaja" en la terapia de péptidos en un sentido literal. se incluye en este conjunto educativo porque es uno de los mecanismos de molécula pequeña que más se discuten junto con los péptidos incretinas GLP-1 como candidato para la terapia combinada de obesidad y enfermedades metabólicas. su mecanismo (inhibición de quinasas antiinflamatorias que restauran el gasto energético) es complementario al mecanismo GLP-1 de supresión del apetito en lugar de superponerse.

la comparación conceptual natural es la familia de incretinas GLP-1 que incluye la semaglutida y la tirzepatide. estos son péptidos terapéuticos que impulsan la pérdida de peso principalmente al reducir la ingesta de alimentos, con beneficios metabólicos derivados del déficit calórico y el control de la glucosa mediado por incretinas. el amlexanox es mecánicamente ortogonal: no cambia el apetito, actúa sobre el gasto energético y la inflamación metabólica. los dos mecanismos son teóricamente complementarios, razón por la cual se han discutido estrategias de combinación en el campo.

una comparación mecánica más cercana sería con otros candidatos a fármacos metabólicos antiinflamatorios de molécula pequeña, incluyendo el salsalato (un salicilato no acetilado que inhibe IKK-beta) y el inhibidor de BTK evobrutinib en contextos metabólicos. ninguno de estos ha producido todavía un resultado de obesidad o EHGNA de calidad para su registro, y el campo está cada vez más estratificado por biomarcadores para identificar las subpoblaciones de fenotipo inflamatorio con mayor probabilidad de responder.

para obtener un mapa más amplio de cómo están evolucionando las terapias para la obesidad y la EHGNA y dónde se cruzan los enfoques de moléculas pequeñas y péptidos, la biología subyacente se cubre en nuestro módulo gratuito los péptidos y tu cuerpo, la familia GLP-1 se compara en nuestra comparativa de GLP-1, y el panorama de aprobación de la FDA se resume en nuestra guía de aprobación de péptidos.