Tirzepatida (Mounjaro, Zepbound): o primeiro agonista duplo dos receptores GIP/GLP-1

A tirzepatida é um peptídeo sintético de 39 aminoácidos desenvolvido pela Eli Lilly que ativa ao mesmo tempo o receptor de GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose) e o receptor de GLP-1. Ela se tornou o primeiro agonista duplo dos receptores GIP/GLP-1 de sua classe quando a FDA aprovou o Mounjaro para diabetes tipo 2 em maio de 2022. O Zepbound, a formulação para obesidade, veio em novembro de 2023, e uma terceira aprovação para apneia obstrutiva do sono chegou em dezembro de 2024, o primeiro medicamento aprovado para AOS.

O que é a tirzepatida e como ela foi projetada?

A sequência de 39 aminoácidos da tirzepatida se baseia sobretudo na sequência humana nativa do GIP, modificada para engatar também o receptor de GLP-1. Quatro escolhas deliberadas de engenharia dão a ela sua farmacologia distinta: duas substituições pelo aminoácido não natural Aib (ácido alfa-aminoisobutírico) para resistir à DPP-4, uma amida C-terminal que a protege de proteases e um diácido graxo C20 conjugado na lisina 20, que se liga à albumina sérica e estende a meia-vida para cerca de cinco dias, sustentando a dose semanal.

O perfil de ligação aos receptores é desequilibrado de propósito. A tirzepatida é um agonista completo do receptor de GIP (com afinidade aproximadamente igual à do GIP nativo) e um agonista mais fraco do receptor de GLP-1 (com afinidade cerca de 5 vezes menor que a do GLP-1 nativo). Esse desequilíbrio é intencional: o esqueleto do GIP foi escolhido como andaime principal, mantendo uma atividade de GLP-1 clinicamente relevante [1]. Além disso, a tirzepatida é um agonista enviesado no receptor de GLP-1: ela ativa preferencialmente a sinalização Gs/AMPc em vez do recrutamento de beta-arrestina, o que reduz a internalização do receptor em comparação com o GLP-1 nativo e pode sustentar a sinalização subsequente. A combinação dessas propriedades é descrita na literatura farmacológica como agonismo duplo "desequilibrado e enviesado", e sua base estrutural foi caracterizada no nível do receptor [2].

Como ela funciona?

Tanto o GIP quanto o GLP-1 são hormônios incretínicos liberados pelo intestino após a alimentação que amplificam a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas de forma dependente da glicose. A tirzepatida ativa as duas vias de receptor ao mesmo tempo, produzindo efeitos aditivos ou sinérgicos sobre a liberação de insulina, a supressão de glucagon, a redução do apetite e a distribuição de gordura que superam o que cada via alcança sozinha.

A ativação do receptor de GIP no nível pancreático impulsiona a secreção de insulina dependente de glicose pela via AMPc-PKA, melhora a função e a sobrevivência das células beta e ainda melhora diretamente a sensibilidade à insulina do tecido adiposo branco e seu manejo de lipídios. A ativação do receptor de GLP-1 acrescenta secreção de insulina dependente de glicose e supressão de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico (sobretudo no início do tratamento) e age nos centros de saciedade do sistema nervoso central, no hipotálamo e no tronco encefálico, para reduzir o apetite e a ingestão calórica. O agonismo enviesado do receptor de GLP-1 na tirzepatida limita a internalização do receptor, o que pode sustentar a sinalização estimuladora de insulina além do que um agonista não enviesado manteria na mesma dose [3].

No nível da composição corporal, a gordura visceral é reduzida de forma desproporcional em relação à perda de peso total. Um subestudo de composição corporal do SURMOUNT-1 encontrou queda de 33,9% na massa gorda e de 10,9% na massa magra, ou seja, cerca de três quartos do peso perdido foi gordura e um quarto massa magra, a mesma proporção medida no grupo placebo e coerente com uma perda de peso conduzida pela dieta. As melhorias mediadas pelo GIP na sensibilidade à insulina do tecido adiposo podem contribuir para o perfil metabólico favorável além do que a redução de peso sozinha explica, embora a divisão exata siga em estudo.

O que os ensaios mostram?

O programa SURPASS, ao longo de cinco ensaios, estabeleceu a superioridade da tirzepatida sobre o placebo e sobre todos os comparadores testados (incluindo semaglutida 1 mg, insulina degludeca e insulina glargina) tanto para a redução da HbA1c quanto para a perda de peso no diabetes tipo 2. O programa SURMOUNT estabeleceu o mesmo padrão na obesidade. O SURMOUNT-5 acrescentou os primeiros dados de superioridade em comparação direta com a semaglutida 2,4 mg para perda de peso.

O SURPASS-1 (The Lancet, 2021, n=478) relatou reduções de HbA1c de 1,87% a 2,07% conforme a dose, contra +0,04% no placebo em 40 semanas, com 87-88% dos participantes abaixo de HbA1c de 7% e até 52% chegando a uma HbA1c não diabética abaixo de 5,7% [4]. O SURPASS-2 (NEJM, 2021, n=1.879) comparou a tirzepatida com a semaglutida 1 mg: as três doses de tirzepatida foram não inferiores e superiores para a HbA1c, e a tirzepatida 15 mg produziu aproximadamente o dobro da redução de peso da semaglutida 1 mg [5].

O SURMOUNT-1 (NEJM, 2022, n=2.539), em adultos com obesidade mas sem diabetes, relatou perda de peso média de 15,0%, 19,5% e 20,9% com 5, 10 e 15 mg respectivamente, contra 3,1% no placebo em 72 semanas, o maior sinal de perda de peso visto até então para qualquer medicamento aprovado [6]. O SURMOUNT-4 (JAMA, 2024) confirmou que interromper a tirzepatida depois de atingir um platô de perda de peso leva a uma recuperação substancial (~14% ao longo de 52 semanas), o que demonstra que o medicamento exige tratamento contínuo para manter o peso. O SURMOUNT-5 (NEJM, maio de 2025, n=751), o primeiro ensaio de obesidade cara a cara nas doses máximas aprovadas, relatou perda de peso média de 20,2% com tirzepatida contra 13,7% com semaglutida 2,4 mg, e a tirzepatida ainda mostrou menos descontinuações por efeitos gastrointestinais [7].

O SURMOUNT-OSA (NEJM, junho de 2024) demonstrou reduções de cerca de 25-29 eventos por hora no índice de apneia-hipopneia, contra 5 no placebo, em 52 semanas, com 42-50% dos pacientes atingindo remissão ou AOS leve, o que levou à aprovação da FDA em dezembro de 2024, o primeiro medicamento já aprovado para apneia obstrutiva do sono [8]. O ensaio de desfechos SURPASS-CVOT (NEJM, 2025) mostrou que a tirzepatida foi não inferior à dulaglutida para o MACE de 3 componentes em adultos com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida, mas não demonstrou superioridade sobre esse comparador ativo, que já é eficaz [9].

Perfil de segurança e considerações regulatórias

Os eventos gastrointestinais dominam o perfil de tolerabilidade, sobretudo no início e no aumento da dose. A bula traz uma advertência em tarja para tumores de células C da tireoide a partir de dados em roedores (a relevância humana não está estabelecida), e a tirzepatida é contraindicada em pacientes com histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide ou NEM2. A tirzepatida manipulada não está mais legalmente disponível na maioria das farmácias dos EUA depois da ação de fiscalização da FDA de março de 2025, que encerrou o período de desabastecimento.

Os eventos adversos mais comuns nos ensaios SURMOUNT foram náusea (12-26%), diarreia (12-17%), vômito (5-12%) e constipação (6-11%). Eles dependem da dose, atingem o pico nas primeiras 4 a 8 semanas ou após aumentos de dose e diminuem conforme o tratamento continua. As taxas nas doses máximas foram comparáveis ou um pouco menores que as da semaglutida no SURMOUNT-5. Entre os riscos graves, porém menos comuns, estão pancreatite (incomum, mas grave), doença da vesícula biliar (cuja taxa aumenta com a magnitude da perda de peso), lesão renal aguda por desidratação e piora da retinopatia diabética em pacientes com diabetes tipo 2 e melhora glicêmica rápida [10].

Onde a tirzepatida se encaixa no cenário das incretinas

A tirzepatida lidera hoje a classe das incretinas em perda de peso e eficácia glicêmica, com os dados de comparação direta do SURMOUNT-5 contra a semaglutida 2,4 mg. A semaglutida lidera na amplitude de indicações aprovadas (DRC, MASH, risco cardiovascular sem diabetes) e por ter uma formulação oral. O próximo passo evolutivo é a retatrutida, um agonista triplo GIP/GLP-1/glucagon em fase 3 que acrescenta a ativação do receptor de glucagon para aumentar o gasto energético.

Para pacientes com doença cardiovascular estabelecida no diabetes tipo 2, a semaglutida ainda tem o SUSTAIN 6 controlado por placebo e os conjuntos de dados mais amplos do SELECT e do FLOW, enquanto o SURPASS-CVOT da tirzepatida foi controlado por um comparador ativo, a dulaglutida. A retatrutida mostrou na fase 2 perda de peso média de cerca de 24% em 48 semanas, o que sugere que ela pode elevar ainda mais o teto de eficácia se seu programa de fase 3 der certo. Para entender como esses agentes incretínicos se conectam ao eixo do hormônio do crescimento, que inclui a tesamorelina e e a ipamorelina, a biologia de fundo é coberta em nosso módulo gratuito os peptídeos e o seu corpo .