Retatrutida (LY3437943): o agonista triplo GIP/GLP-1/glucagon em fase 3

A retatrutida (código de desenvolvimento LY3437943) é um peptídeo em investigação da Eli Lilly que ativa ao mesmo tempo três receptores hormonais: o receptor de GIP, o de GLP-1 e o de glucagon. Nos ensaios de fase 2 ela produziu o maior sinal médio de perda de peso já visto em um peptídeo incretínico. Ela não é aprovada pela FDA para nenhuma indicação, não pode ser manipulada legalmente nos EUA, e todo uso atual deveria ocorrer no contexto de ensaios clínicos formais.

O que é a retatrutida e por que acrescentar glucagon?

A retatrutida se apoia no arcabouço duplo GIP/GLP-1 estabelecido pela tirzepatida e acrescenta o agonismo do receptor de glucagon como terceiro eixo. O glucagon costuma ser associado a elevar o açúcar no sangue, mas, no nível do receptor e do tecido, ele também conduz aumentos significativos do gasto energético e da oxidação de gordura, sobretudo no fígado. A hipótese do agonismo triplo é que acrescentar esse componente de gasto energético aos efeitos de apetite e glicemia do agonismo duplo poderia elevar bastante o teto de perda de peso.

O componente do receptor de GLP-1 conduz a supressão do apetite, a secreção de insulina dependente de glicose, a supressão do glucagon e a sinalização de saciedade no sistema nervoso central. O componente do receptor de GIP acrescenta efeitos incretínicos complementares sobre a função das células beta, a sensibilidade à insulina do tecido adiposo e as vias centrais do apetite. O componente do receptor de glucagon busca aumentar a produção hepática de glicose em jejum (o que exige equilíbrio cuidadoso em contexto terapêutico), estimular a oxidação de ácidos graxos e aumentar o gasto energético por vias termogênicas [9]. A contribuição relativa de cada receptor para os desfechos clínicos líquidos ainda está sendo caracterizada conforme os dados de fase 3 amadurecem; nesta etapa, a repartição mecanística segue inferencial.

O que os ensaios de fase 2 mostram?

Duas publicações de fase 2 revisadas por pares e um subestudo hepático de fase 2a formam a base de evidência atual. O ensaio em obesidade (NEJM, 2023) relatou cerca de 24% de perda de peso média em 48 semanas na dose mais alta, o ensaio em diabetes tipo 2 (The Lancet, 2023) mostrou reduções de HbA1c e de peso dependentes da dose, e o subestudo em MASLD (Nature Medicine, 2024) relatou reduções marcantes de gordura hepática nas doses mais altas.

O ensaio de obesidade de fase 2 (NCT04881760, n=338) randomizou adultos sem diabetes tipo 2 em vários braços de dose e de escalonamento. A mudança média de peso em 24 semanas chegou a cerca de -17.5% no braço de 12 mg frente a -1.6% com placebo. Em 48 semanas, o braço de 12 mg alcançou cerca de -24.2% de perda de peso média frente a -2.1% com placebo [2]. Os eventos adversos mais comuns foram gastrointestinais e relacionados à dose, em sua maioria leves a moderados. Um achado notável foi um aumento da frequência cardíaca dependente da dose, com pico por volta da semana 24 e queda depois, um sinal não visto com os agonistas duplos, plausivelmente ligado a efeitos cardíacos mediados pelo receptor de glucagon, e um item prioritário de monitoramento no programa de fase 3 em andamento.

O ensaio de fase 2 em diabetes tipo 2 (NCT04867785, Lancet 2023, n=281) mostrou melhoras de HbA1c dependentes da dose, chegando a cerca de -2.0 pontos percentuais nos braços de escalonamento para dose alta em 24 semanas, com o peso corporal também caindo de forma dependente da dose até uma faixa percentual entre 15 e 19% em 36 semanas [3]. Não foram relatadas hipoglicemias graves nem mortes em nenhuma das duas publicações de fase 2.

Um subestudo de fase 2a em MASLD (Nature Medicine, 2024) examinou as mudanças de gordura hepática em participantes do ensaio de obesidade. Foram relatadas reduções relativas fortes de gordura hepática em 24 semanas nos braços de dose mais alta, com grandes proporções atingindo limiares normais de gordura hepática abaixo de 5%, contra nenhum no grupo placebo na análise relatada [4]. É um sinal hepático promissor, com plausibilidade biológica tanto pela perda de peso quanto pela oxidação hepática de gordura mediada pelo glucagon, mas os desfechos hepáticos duros e os critérios de fibrose de longo prazo seguem em investigação.

O programa de fase 3 TRIUMPH e o que ele vai responder

Os programas TRIUMPH e TRANSCEND abrangem a obesidade sem diabetes, o diabetes tipo 2, a obesidade com doença cardiovascular, a obesidade com artrose e uma comparação direta com a tirzepatida. Quatro ensaios já relataram resultados: TRIUMPH-4 em dezembro de 2025, TRIUMPH-1 em maio de 2026, e TRIUMPH-2 e TRIUMPH-3 juntos em julho de 2026. Os quatro são resultados preliminares do patrocinador, e não publicações revisadas por pares, e tanto a comparação direta com a tirzepatida quanto o ensaio de desfechos cardiovasculares e renais seguem em andamento.

O TRIUMPH-4 (NCT05931367, n=445) foi o primeiro a relatar resultados, em 11 de dezembro de 2025, em adultos com obesidade ou sobrepeso e artrose de joelho. A Lilly informou que os desfechos coprimários foram atingidos em 68 semanas nos grupos de 9 mg e de 12 mg, com até 28.7% de redução média do peso (cerca de 71 libras a partir de um peso basal médio de 249 libras) e uma queda de até 4.5 pontos na escala de dor WOMAC frente ao placebo [5]. Esses 28.7% correspondem ao estimando de eficácia, que pergunta qual teria sido o resultado se todos tivessem seguido no tratamento; o estimando de regime de tratamento, que conta todos os randomizados independentemente do que fizeram depois, foi de 23.7%. Essa diferença de cerca de cinco pontos dentro de um mesmo braço de dose é a razão pela qual um percentual preliminar diz pouco sem se saber qual estimando o produziu. O TRIUMPH-1 (NCT05929066, n=2.335) veio em seguida, em 21 de maio de 2026, em adultos com obesidade ou sobrepeso sem diabetes: em 80 semanas, os braços de 4 mg, 9 mg e 12 mg relataram 19.0%, 25.9% e 28.3% de perda de peso média no estimando de eficácia, e 25.0% em 12 mg no estimando de regime de tratamento, com 65.3% do grupo de 12 mg caindo abaixo de um IMC de 30. Uma extensão pré-especificada de 104 semanas, limitada a participantes com IMC basal de 35 ou mais, chegou a 30.3% [7]. O TRIUMPH-2 (NCT05929079, n=1.152, diabetes tipo 2 com obesidade ou sobrepeso) e o TRIUMPH-3 (NCT05882045, n=1.946, obesidade grave com doença cardiovascular estabelecida) relataram juntos em 23 de julho de 2026: 12.7%, 19.1% e 20.8% nas três doses do TRIUMPH-2, com reduções de HbA1c de até 1.6 ponto, e até 22.6% no TRIUMPH-3, tudo no estimando de eficácia [8]. Nenhum dos quatro tem ainda um manuscrito revisado por pares, então todos os números acima são estimativas relatadas pela empresa.

TRIUMPH-5 (NCT06662383) is a direct head-to-head comparison of retatrutide versus tirzepatida, que trará a primeira comparação controlada cara a cara de eficácia e segurança entre as estratégias de agonismo duplo e triplo. O TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390) é o ensaio de desfechos cardiovasculares e renais dirigido por eventos, com conclusão primária estimada em 2029 [6]. Os programas TRANSCEND (TRANSCEND T2D-1, TRANSCEND T2D-3) cobrem o diabetes tipo 2 e o diabetes tipo 2 com insuficiência renal, e outros trabalhos de fase 3b estão avaliando esquemas de manutenção de peso e de escalonamento de dose.

Situação regulatória e acesso

A retatrutida não é aprovada pela FDA para nenhuma indicação em 2026. A FDA afirmou que ela não pode ser usada em manipulação sob a lei federal, e qualquer produto vendido comercialmente com rótulo de retatrutida é um medicamento não aprovado comercializado ilegalmente. O único acesso legítimo é a participação em um ensaio clínico registrado.

A FDA emitiu ações de advertência sobre produtos comercializados ilegalmente que contêm peptídeos da classe GLP-1, incluindo a retatrutida, e alerta contra produtos vendidos como "apenas para pesquisa", mas promovidos para uso humano. Diferentemente da semaglutida e tirzepatida, que estiveram disponíveis em farmácias de manipulação durante os períodos de desabastecimento, a retatrutida nunca teve um produto comercial aprovado e, portanto, nunca teve uma via legítima de manipulação ligada a desabastecimento. A Lilly anunciou, junto com os resultados preliminares de julho de 2026, que pretende submeter à FDA um pedido de licença de produto biológico no primeiro trimestre de 2027 [8]. Submeter um pedido não é uma aprovação: depois vem a revisão da FDA, e uma bula revisada continua sendo um evento futuro, não atual.

Onde a retatrutida se encaixa no cenário incretínico

A retatrutida representa o passo seguinte à tirzepatida na evolução incretínica: de apenas GLP-1 (semaglutida) para duplo GIP/GLP-1 (tirzepatida) e para triplo GIP/GLP-1/glucagon. Se os dados de fase 3 confirmarem o sinal de eficácia da fase 2, ela representaria a maior eficácia de perda de peso de qualquer medicamento incretínico aprovado. As incógnitas principais são a segurança cardiovascular de longo prazo da ativação do receptor de glucagon em doses terapêuticas e se o sinal de frequência cardíaca visto na fase 2 se resolve ou exige manejo no uso prolongado.

Tirzepatida tem hoje a evidência aprovada mais forte e a superioridade em comparação direta sobre a semaglutida no SURMOUNT-5, mas seu teto de perda de peso (~22,5% no SURMOUNT-1) é menor do que o que os dados de fase 2 da retatrutida sugerem ser alcançável com o agonismo triplo. A survodutida (Boehringer Ingelheim) é um agonista duplo GLP-1/glucagon diferente, em fase 3, com foco particular em doença hepática; ela adota uma combinação distinta da retatrutida e pode ocupar um nicho próprio. Para ver como peptídeos do eixo do hormônio do crescimento, como a tesamorelina , interagem com esse cenário incretínico, a biologia de fundo é coberta em nosso módulo gratuito os peptídeos e o seu corpo .