MOTS-c: o peptídeo derivado da mitocôndria no contexto dos miméticos do exercício

O MOTS-c é um peptídeo derivado da mitocôndria de 16 aminoácidos codificado dentro do gene MT-RNR1 (rRNA 12S) do genoma mitocondrial. Foi relatado em 2015 e expandiu a visão de longa data de que as mitocôndrias produziam apenas proteínas da cadeia respiratória. Ele atua como um peptídeo de sinalização responsivo ao estresse que converge na AMPK, a mesma quinase sensora de energia ativada pelo exercício, e é atualmente o principal candidato mecanicista no âmbito dos peptídeos miméticos do exercício.

O que é o MOTS-c?

MOTS-c é a sigla de "mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA type-c", ou seja, fase de leitura aberta mitocondrial do rRNA 12S do tipo c. é um peptídeo de 16 resíduos cuja sequência codificante fica dentro do gene do RNA ribossômico 12S codificado pelo DNA mitocondrial, o MT-RNR1. Essa localização foi cientificamente importante porque deslocou a ideia do que a mitocôndria produz, saindo das proteínas clássicas da fosforilação oxidativa em direção à sinalização por peptídeos bioativos.

O MOTS-c foi descrito por Lee e colegas na Cell Metabolism em 2015 como um peptídeo curto derivado da mitocôndria (MDP) com atividade metabólica em camundongos [1]. Ele pertence a uma pequena família de MDPs que inclui a humanina e os SHLPs, todos aparentemente liberados sob estresse metabólico e atuando como sinais sistêmicos, e não como componentes da cadeia respiratória. Uma forma útil de entender isso, para quem está começando, é que a mitocôndria não só faz o motor girar, ela também envia mensagens, e o MOTS-c é uma dessas mensagens.

O tamanho de 16 aminoácidos coloca o MOTS-c na faixa dos peptídeos pequenos. Um peptídeo tão curto traz implicações práticas para a farmacologia, incluindo estabilidade plasmática difícil e necessidade de transporte ativo, e isso é parte da razão pela qual os programas maduros de desenvolvimento de medicamentos em torno do MOTS-c ainda estão no início. Não existe medicamento à base de MOTS-c aprovado pela FDA. O material que circula no mercado de peptídeos de pesquisa não passa por auditoria e opera fora do sistema de medicamentos aprovados.

Como funciona?

O MOTS-c altera o metabolismo de um carbono e o metabolismo ligado às purinas, aumenta a sinalização relacionada ao AICAR e converge na ativação da AMPK. A AMPK é o mesmo eixo sensor de energia ativado pelo exercício aeróbico, e é por isso que o MOTS-c entra na conversa sobre miméticos do exercício no nível do mecanismo. Sob estresse, o MOTS-c também pode se translocar para o núcleo e modular a transcrição gênica, o que é incomum para um peptídeo codificado na mitocôndria.

O arco mecanístico mais limpo, a partir dos estudos fundadores, passa por três nós. Primeiro, o MOTS-c desloca o metabolismo de um carbono e o metabolismo ligado às purinas de um modo que aumenta a sinalização relacionada ao AICAR. O AICAR é um ativador químico da AMPK reconhecido há muito tempo, então essa elevação do sinal ligado ao AICAR é a explicação proximal para a ativação da AMPK. Segundo, a ativação da AMPK aciona os mesmos programas metabólicos a jusante que o exercício ativa, incluindo captação de glicose, oxidação de ácidos graxos e fatores de transcrição que sustentam a biogênese mitocondrial [1].

O terceiro nó foi descrito por Kim e colegas na Cell Metabolism em 2018: sob estresse metabólico, o MOTS-c pode se translocar da mitocôndria para o núcleo e regular a expressão de genes nucleares, incluindo genes antioxidantes e de resposta ao estresse [2]. Essa translocação mitonuclear é incomum para um peptídeo codificado na mitocôndria e é a razão pela qual o MOTS-c costuma ser descrito como um regulador transcricional responsivo ao estresse, e não apenas como um modulador de enzimas metabólicas. Reynolds e colegas, na Nature Communications em 2021, estenderam esse quadro para a biologia do exercício no animal inteiro: em camundongos, o MOTS-c melhorou a capacidade física ligada ao exercício em diferentes faixas etárias, e o próprio exercício elevou o MOTS-c endógeno no músculo esquelético e na circulação de seres humanos [3]. Essa é a base isolada mais forte para o enquadramento de mimético do exercício.

O que mostram as evidências?

A base de evidências do MOTS-c é mais forte no nível do mecanismo e da fisiologia em roedores, moderada no nível da biologia humana (associações genéticas e de biomarcadores) e fraca no nível da eficácia terapêutica em humanos. Não há nenhum programa intervencionista avançado com o MOTS-c como medicamento administrado no registro público de ensaios clínicos até o início de 2026.

Do lado da genética, a variante mitocondrial m.1382A>C, que produz a substituição K14Q no MOTS-c, foi associada a maior suscetibilidade ao diabetes tipo 2 em coortes de homens do leste asiático, com interação com um nível mais baixo de atividade física [4]. Esse achado sustenta a relevância biológica da sinalização do MOTS-c em seres humanos, mas não é o mesmo que mostrar que o MOTS-c exógeno é uma terapia.

Do lado dos biomarcadores, o MOTS-c circulante nem sempre se move na mesma direção entre as coortes humanas. Alguns conjuntos de dados cardiometabólicos mais antigos relataram MOTS-c circulante mais baixo em contextos de disfunção. Yoon e colegas, em 2026, relataram MOTS-c mais alto em adultos com obesidade e interpretaram o achado como possível sinalização compensatória de resposta ao estresse [5], e Cao e colegas, em 2025, relataram MOTS-c mais alto na síndrome coronariana aguda, com valor prognóstico para eventos cardíacos maiores [6]. O enquadramento honesto é que o MOTS-c circulante provavelmente depende do estado clínico e é sensível ao método de medição usado, útil para pesquisa de biomarcadores, mas insuficiente para sustentar alegações terapêuticas.

Do lado do pipeline de ensaios clínicos, as consultas aos registros públicos retornam estudos em que o MOTS-c é medido como biomarcador, e não administrado como medicamento. Não existe programa de eficácia em fase 3 nem bula aprovada pela FDA correspondente. Para quem quer aprender com honestidade, o enquadramento certo é que o MOTS-c é um candidato mecanístico de alta credibilidade em uma fronteira de pesquisa, e não uma terapia pronta.

Status regulatório e antidoping

O MOTS-c não está aprovado pela FDA, EMA, ANVISA ou outras grandes agências para nenhuma indicação. Constou da Categoria 2 de substâncias a granel da FDA até 15 de abril de 2026, quando a agência o removeu junto com outros onze peptídeos, com efeito em 22 de abril. Em 23 e 24 de julho de 2026, o Comitê Consultivo de Manipulação de Farmácia votou, de forma não vinculante, por recomendar o MOTS-c para a lista de substâncias a granel 503A, contra os revisores da FDA, que se opuseram aos sete peptídeos da pauta. A FDA não adotou essa recomendação, então o MOTS-c continua não aprovado e não pode ser manipulado legalmente. Consta na Lista de Substâncias Proibidas de 2026 da Agência Mundial Antidoping sob a categoria S4.4.1 (moduladores metabólicos e ativadores da AMPK) em todos os momentos, tanto em competição como fora dela.

O panorama regulatório da FDA é claro. Uma pesquisa na base de dados de rótulos de medicamentos openFDA não revela qualquer aprovação para o MOTS-c e, durante anos, os documentos de política da FDA relativos à manipulação de medicamentos para uso humano colocaram o MOTS-c na Categoria 2, ou seja, a agência o assinalou como uma substância para a qual ainda não estava definida informação de segurança significativa. A remoção da Categoria 2 em abril de 2026 retirou essa marca para que a substância pudesse ser formalmente revista; não aprovou o MOTS-c nem autorizou a manipulação, e o voto do comitê de julho de 2026 é apenas consultivo. A FDA decide separadamente, e qualquer inclusão na lista de substâncias a granel 503A ainda exige regulamentação formal, portanto nenhum dos dois passos deve ser apresentado como uma aprovação.

O cenário antidopagem também não deixa margem para dúvidas. A Lista de Substâncias Proibidas de 2026 da WADA enquadra o MOTS-c na categoria S4.4.1, referente a moduladores metabólicos e ativadores da AMPK. As substâncias incluídas na categoria S4 são proibidas tanto em período de competição como fora dele. Para qualquer atleta sujeito a testes da WADA, este é o aspeto prático mais crítico desta página: a sua utilização acarreta um risco direto de infração das regras antidopagem, independentemente das incertezas quanto à sua eficácia clínica.

Perfil de segurança e o que é desconhecido

Não existem dados humanos de segurança controlados a longo prazo para o MOTS-c exógeno. A plausibilidade do mecanismo e as alterações nos biomarcadores não substituem a caracterização crônica da segurança, sendo essa mesma lacuna um aspeto educativo. A perspetiva responsável para qualquer principiante é compreender que a falta de eventos adversos comunicados não é equivalente a um registo imaculado de segurança a longo prazo.

Em todo o espetro dos peptídeos miméticos do exercício, a escassez de dados controlados de segurança a longo prazo constitui o principal obstáculo. No que diz respeito ao MOTS-c em particular, a investigação publicada envolvendo seres humanos centra-se predominantemente na medição de biomarcadores e em estudos de associação genética. Ambas as abordagens produzem dados fisiológicos, mas não dados de farmacovigilância. Não se encontra publicado qualquer conjunto de dados relativos à exposição crônica em humanos, e a qualidade do produto fornecido fora do circuito da investigação acadêmica não está sujeita a auditorias.

Um segundo aspeto frequentemente subestimado é que a afirmação "os níveis circulantes de MOTS-c aumentam com o exercício" não implica que "a injeção de MOTS-c replique o exercício". O exercício constitui um processo multissistémico: envolve carga neuromuscular, hemodinâmica cardiovascular, mecanotransdução óssea e tendínea, força de cisalhamento endotelial, regresso ao equilíbrio autonómico, bem como remodelação do sistema imunitário e das miocinas. Um único peptídeo pode simular uma parte da sinalização metabólica, mas atualmente nenhum consegue reproduzir a adaptação completa ao treino a nível de todos os sistemas. A abordagem educativa responsável passa por utilizar conceitos como "mimetismo de vias" ou "biologia de peptídeos responsivos ao exercício", em detrimento de "substituto do exercício".

Onde se enquadra na terapia de peptídeos

O MOTS-c encontra-se na família dos peptídeos derivados de mitocôndrias juntamente com a humanina e os SHLPs, e na conversa mais ampla sobre os miméticos do exercício juntamente com a apelina, a irisina e o historicamente promovido AOD-9604. É o principal candidato mecanicista deste grupo, mas partilha com todos eles uma lacuna translacional entre o mecanismo e os resultados validados.

Os elementos de comparação mais próximos na biologia dos MDPs são a humanina e os SHLPs. Gidlund e colegas demonstraram que o treino de resistência aumenta os níveis de humanina no músculo esquelético de homens com metabolismo da glicose comprometido, enquanto Woodhead e a sua equipa relataram que o exercício intervalado de alta intensidade eleva a humanina tanto no plasma como no músculo [7]. Portanto, a humanina e os SHLPs são melhor descritos como peptídeos mitocondriais responsivos ao exercício do que como miméticos de exercício farmacológicos validados, verificando-se o mesmo em relação ao MOTS-c atualmente.

Fora da família dos MDPs, o sinal mimético do exercício em humanos mais robusto provém da apelina, que dispõe de um pequeno estudo cruzado (crossover) de fase 1 randomizado que apoia uma melhoria na sensibilidade à insulina durante exames tipo clamp em homens com excesso de peso, e da irisina, que é detetável de forma rigorosa no plasma humano através de espectrometria de massa em tandem (tandem mass spectrometry), mas que carece de um programa terapêutico consolidado. O AOD-9604, em contrapartida, apoia-se em estudos pré-clínicos mais antigos, maioritariamente em roedores, não devendo ser apresentado como um mimético do exercício com validação clínica. Para consultar a biologia metabólica adjacente abordada na nossa secção gratuita, a temática do eixo da GH encontra-se na tesamorelina e a do eixo do GLP-1 na semaglutida e tirzepatida; a exploração mais alargada destas vias está disponível no nosso módulo gratuito os peptídeos e o seu corpo.