hexarelina: o hexapeptídeo secretagogo de GH sintético

A hexarelina (também chamada examorelina, código de desenvolvimento EP-23905) é um hexapeptídeo sintético secretagogo do hormônio do crescimento. foi desenvolvida na década de 1990 como parte dos esforços para criar moléculas pequenas ativas via oral ou parenteral que pudessem estimular a liberação de GH sem exigir o próprio hormônio do crescimento. ela atua primariamente no receptor de grelina (GHSR-1a) na hipófise e no hipotálamo, e secundariamente no receptor removedor CD36 no tecido cardiovascular. não recebeu aprovação e continua sendo um peptídeo de pesquisa.

o que é a hexarelina?

A hexarelina é um peptídeo sintético de seis aminoácidos com a sequência His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. seu design incorpora D-aminoácidos que conferem resistência proteolítica em relação aos peptídeos endógenos. ela pertence à família dos peptídeos liberadores de hormônio do crescimento (GHRP), que inclui o GHRP-2, GHRP-6 e a ipamorelina.

a família GHRP emergiu de estudos de estrutura-atividade sobre a met-encefalina na década de 1980, e a hexarelina estava entre os primeiros GHRPs sintéticos mostrados como potentes liberadores de GH em humanos. ela estimula a liberação de GH de forma sinérgica com o GHRH, o que significa que, quando co-administrada com um análogo de GHRH, a produção de GH é maior do que qualquer um deles sozinho. os primeiros estudos de Fase 1 e Fase 2 na década de 1990 documentaram liberação robusta de GH após administração subcutânea em adultos saudáveis, pacientes idosos e indivíduos com deficiência de GH, consolidando sua identidade farmacológica como o peptídeo liberador de GH mais potente da série GHRP [1].

apesar da sua clara atividade farmacológica, a hexarelina nunca foi submetida a ensaios de Fase 3 e nunca foi aprovada. o seu desenvolvimento acabou sendo descontinuado em favor de miméticos da grelina de moléculas pequenas ativos via oral e outras abordagens. ela persiste como ferramenta de pesquisa e peptídeo de pesquisa no mercado não regulamentado.

como ela funciona?

A hexarelina ativa o receptor de grelina (GHSR-1a) nas células somatotróficas da hipófise anterior, desencadeando a mobilização de cálcio e a secreção de GH. também se liga ao CD36, um receptor no tecido cardíaco e vascular, que medeia os efeitos cardiovasculares independentemente da liberação de GH.

o mecanismo GHSR-1a é compartilhado com a grelina endógena, e é por isso que a família GHRP foi renomeada para "miméticos da grelina" após a descoberta da grelina em 1999. a hexarelina não é estruturalmente idêntica à grelina, mas ambas ativam o mesmo receptor e produzem efeitos sobrepostos a jusante: liberação de GH, estimulação do apetito e efeitos metabólicos. ao contrário da grelina endógena, a hexarelina não requer acilação para ligação ao receptor, o que é uma das razões pelas quais era mais fácil trabalhar com ela como um composto de pesquisa. Mao e colegas forneceram uma visão geral útil da farmacologia cardiovascular da hexarelina em 2014 [2].

a via do CD36 é a característica farmacológica mais distintiva da hexarelina em relação aos seus parentes GHRP. o CD36 é um receptor removedor (scavenger) expresso em macrófagos, plaquetas, cardiomiócitos e células endoteliais. a ligação da hexarelina no CD36 em modelos animais foi associada à redução do acúmulo de lipídios e efeitos cardioprotetores em lesões de isquemia-reperfusão, efeitos que parecem ser pelo menos parcialmente independentes das alterações do GH ou IGF-1. Mosa e colegas revisaram as implicações da hexarelina e da grelina no diabetes e nas doenças cardíacas associadas ao diabetes, fornecendo contexto para a biologia desse receptor [3].

uma limitação da hexarelina em relação à ipamorelina é que ela estimula não seletivamente o cortisol e a prolactina juntamente com o GH, particularmente em concentrações mais altas. esta ativação endócrina fora do alvo é a principal razão pela qual a ipamorelina é geralmente considerada o secretagogo do GH mais "limpo" para a maioria das aplicações de pesquisa [4].

o que mostram as evidências?

Estudos de Fase 1 e Fase 2 em humanos na década de 1990 demonstraram liberação robusta de GH, um aumento modesto, mas real, de IGF-1 e efeitos cardiovasculares em pequenas populações de pacientes. as evidências não se estendem a grandes ensaios clínicos controlados; nenhum programa de Fase 3 foi concluído.

a literatura inicial de farmacologia clínica sobre a hexarelina é composta principalmente de pequenos estudos de grupos de endocrinologia italianos (Ghigo, Arvat, Camanni em Torino) que caracterizaram suas propriedades de liberação de GH em grupos etários, estados metabólicos e em comparação com GHRH. Camanni, Ghigo e Arvat forneceram uma revisão abrangente da classe GHRP em 1998 que continua sendo um ponto de referência para entender onde a hexarelina se encaixa em sua família [5]. Maccario e colegas caracterizaram mais tarde o perfil de secreção de GH em 24 horas em humanos sob dosagem repetida de hexarelina [6], estabelecendo o padrão pulsátil e o grau de coestimulação da prolactina e do cortisol.

existe uma literatura paralela sobre os efeitos cardiovasculares, principalmente em modelos de roedores e ex-vivo. os sinais cardioprotetores em isquemia-reperfusão e os efeitos mediados pelo CD36 no metabolismo lipídico em modelos animais têm atraído interesse sustentado em pesquisa, mas os dados de desfecho humano em populações cardíacas são limitados a estudos exploratórios de fase inicial sem nenhuma indicação cardiovascular aprovada.

a revisão de Sigalos e Pastuszak em 2018 sobre a segurança e eficácia dos secretagogos do GH fornece uma avaliação contemporânea útil de onde a classe GHRP se encontra em todo o espectro de evidências [4]. o resumo honesto é: a hexarelina tem clara atividade farmacológica em humanos e sinais cardiovasculares pré-clínicos interessantes, mas nenhum conjunto de dados da Fase 3, nenhuma indicação aprovada e nenhum grande ensaio clínico recente em humanos.

status regulatório e segurança

A hexarelina não é aprovada pelo FDA, EMA, ANVISA ou qualquer órgão regulador importante. ela está na lista de substâncias proibidas da WADA na categoria S2 (hormônios peptídicos e fatores de crescimento). os dados de segurança em humanos vêm de pequenos estudos da Fase 2 conduzidos na década de 1990; a segurança a longo prazo não foi caracterizada.

a estimulação do cortisol e da prolactina juntamente com o GH é a limitação neuroendócrina documentada de forma mais consistente. em estudos de curto prazo em humanos, essas elevações foram transitórias e retornaram à linha de base, mas os efeitos crônicos no uso prolongado não são conhecidos. nas concentrações estudadas no trabalho clínico inicial, a hexarelina foi geralmente bem tolerada, com reações no local da injeção e perturbações hormonais transitórias leves como os principais efeitos adversos relatados.

como todos os peptídeos do eixo do GH, a hexarelina é proibida em esportes competitivos regidos pela WADA em todos os momentos, sob a categoria S2.2 que abrange fatores liberadores de hormônio do crescimento. qualquer atleta competitivo sujeito às regras antidoping deve tratar a hexarelina como proibida, independentemente da via de administração.

onde se encaixa entre os secretagogos de GH

A hexarelina fica no ramo agonista do receptor GHRP/grelina do eixo do GH, ao lado da ipamorelina, GHRP-2 e GHRP-6. é o liberador de GH mais potente da série, mas o menos seletivo devido à coestimulação do cortisol e prolactina. o ramo do receptor GHRH (sermorelina, CJC-1295, tesamorelina) funciona em um receptor diferente e produz um perfil de pulso diferente.

a comparação mais comum é com a ipamorelina, que compartilha o mecanismo do GHSR-1a, mas tem um perfil apenas de GH substancialmente mais seletivo. a ipamorelina tornou-se o GHRP dominante na pesquisa em grande parte devido a essa seletividade, apesar da potência superior do GH da hexarelina por mol. GHRP-2 e GHRP-6 são estruturalmente relacionados, mas diferem em seus perfis estimuladores de apetite e de cortisol; o GHRP-6, em particular, impulsiona notável estimulação do apetito através da via da grelina. no lado do receptor GHRH, a sermorelina e o CJC-1295 funcionam amplificando a entrada hipotalâmica em vez de contorná-la. a combinação de um GHRP com um análogo do GHRH produz liberação sinérgica de GH, que é a justificativa mecanística por trás das combinações (stacks), embora não existam dados controlados de segurança humana para tais combinações.