GHRP-6: o peptídeo liberador de hormônio do crescimento-6 original

O GHRP-6 é um peptídeo sintético de seis aminoácidos que ativa o receptor de grelina (GHSR-1a) e impulsiona um pulso de hormônio do crescimento da hipófise anterior. Descoberto na década de 1980 no laboratório de Cyril Bowers e caracterizado ao longo da década de 1990, o GHRP-6 ajudou a revelar a existência do eixo de sinalização da grelina anos antes de a própria grelina ser identificada.

O que é o GHRP-6?

GHRP-6 significa "peptídeo liberador de hormônio do crescimento-6", um hexapeptídeo sintético com a sequência His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. Ele foi desenvolvido como uma ferramenta para provocar a liberação de GH da hipófise e acabou sendo uma das moléculas que levou diretamente à descoberta do receptor de grelina.

Ghigo e colegas revisaram toda a literatura inicial sobre GHRP no European Journal of Endocrinology em 1997 e descreveram a família de peptídeos sintéticos como potentes estimuladores da secreção de somatotrófos que funcionavam através de um mecanismo distinto do GHRH [1]. Esse artigo captura o momento em que os pesquisadores tinham certeza de que existia um receptor separado para esses compostos, mas ainda não o haviam clonado.

O receptor revelou-se o GHSR-1a, o receptor secretagogo do hormônio do crescimento, e o ligante endógeno grelina foi identificado em 1999. Em retrospectiva, o GHRP-6 era um mimético sintético de grelina antes que alguém soubesse que a grelina existia, o que explica por que ele tem uma pegada histórica tão grande na endocrinologia.

Como ele funciona?

O GHRP-6 se liga ao GHSR-1a nos somatotropos hipofisários e nos neurônios hipotalâmicos, desencadeando um pulso rápido do hormônio do crescimento na hipófise e estimulando o apetito por meio de circuitos do núcleo arqueado. Ele também se liga ao CD36, um receptor removedor (scavenger) em macrófagos e cardiomiócitos que não tem relação com o eixo do GH, mas é a base do interesse de pesquisa cardiovascular no GHRP-6.

No lado da hipófise, o pulso de GH do GHRP-6 é rápido e amplamente sinérgico com o GHRH: a combinação dos dois produz um pulso muito maior do que qualquer um deles isoladamente. Essa sinergia é a base dos testes de diagnóstico de combinação usados ​​para avaliar a reserva de GH em doenças hipofisárias. Ao contrário do GHRH, o GHRP-6 também eleva modestamente o cortisol e a prolactina, que é uma desvantagem que os secretagogos mais recentes, como a ipamorelina, foram projetados especificamente para evitar.

A história do CD36 é um braço separado da literatura. Demers e colegas no Biochemical Journal em 2004 usaram reticulação por fotoafinidade para mapear o local de ligação do GHRP no CD36 aos resíduos perto de Met169, distintos do domínio de ligação LDL oxidado [2]. Essa descoberta é a base molecular para o trabalho pré-clínico mostrando que o GHRP-6 e os hexapeptídeos relacionados podem modular a biologia dos macrófagos e cardiomiócitos independentemente da liberação de GH.

Um terceiro ponto é a motilidade gastrointestinal. Qiu e colegas no World Journal of Gastroenterology em 2008 relataram que o GHRP-6 acelerou o esvaziamento gástrico em um modelo de camundongo diabético de gastroparesia, um efeito que eles atribuíram à ativação do GHSR nos nervos entéricos colinérgicos locais [3]. Kitazawa e colegas em Gut em 2005 relataram efeitos gastro-procinéticos semelhantes para GHRP-6 e outros agonistas da grelina usando um paradigma de teste respiratório [4].

O que mostram as evidências?

O GHRP-6 tem uma vasta literatura mecanística e clínica de curto prazo, mas uma escassa literatura de eficácia a longo prazo. A evidência publicada apoia seu efeito agudo sobre a liberação de GH, sua sinergia com o GHRH e vários efeitos biológicos adjacentes (estimulação do apetito, pró-cinese gástrica, envolvimento com CD36). Não existem grandes ensaios clínicos randomizados e controlados de GHRP-6 em composição corporal, desempenho atlético ou parâmetros de envelhecimento.

A revisão de 2018 de Sigalos e Pastuszak no Sexual Medicine Reviews consolida os dados de segurança e eficácia para secretagogos de GH como uma classe, incluindo GHRP-6, GHRP-2, hexarelina e ipamorelina [5]. A revisão observa que os secretagogos de GH aumentam de forma confiável o GH e o IGF-1 a curto prazo, mas que a evidência clínica a longo prazo para parâmetros de composição corporal ou anti-envelhecimento em adultos saudáveis é fraca.

Lim e colegas no BMB Reports em 2015 testaram um conjugado GHRP-6-biotina em mioblastos em cultura e relataram aumento da expressão de IGF-1 e colágeno tipo I, juntamente com marcadores de diferenciação muscular [6]. Esse é um trabalho pré-clínico in vitro, mas captura a linha direta que explica o apelo persistente do GHRP-6 nos contextos muscular e de recuperação.

Status regulatório e de pesquisa

O GHRP-6 não tem aprovação do FDA, nem da ANVISA, para nenhuma indicação. Foi historicamente usado em pesquisas como uma sonda para a secreção de GH e como uma ferramenta farmacológica para estudar o receptor de grelina. Sua venda e rotulagem variam de acordo com o país, mas geralmente é tratado como um peptídeo de uso exclusivo para pesquisa.

O GHRP-6 está na lista de substâncias proibidas da Agência Mundial Antidoping (WADA) na categoria S2 (hormônios peptídicos, fatores de crescimento, substâncias relacionadas e miméticos) em todos os momentos. Qualquer atleta competitivo em um esporte testado pela WADA deve estar ciente de que o uso é proibido dentro e fora de competição, e que os agonistas do receptor de grelina são especificamente sinalizados.

Considerações de segurança

No trabalho humano publicado de curto prazo, o GHRP-6 foi geralmente bem tolerado. Os efeitos não-alvo mais consistentes são estimulação do apetito, elevações modestas de cortisol e prolactina juntamente com o pulso de GH, e rubor facial ocasional ou alterações transitórias na pressão arterial. A segurança a longo prazo em adultos saudáveis usando formulações manipuladas não foi caracterizada.

A elevação do cortisol e da prolactina é a principal razão pela qual o GHRP-6 foi amplamente substituído na pesquisa moderna pela ipamorelina, que se liga ao mesmo receptor, mas com um perfil de efeitos muito mais limpo. A consequência prática é que qualquer promoção do GHRP-6 como um "pulso de GH sem custo hormonal" precisa reconhecer esses efeitos hormonais pequenos, mas reais, fora do alvo.

A estimulação do apetito é biologicamente esperada: o GHRP-6 está agindo no receptor da grelina, e a grelina é o principal hormônio da fome. Em contextos clínicos em que o ganho de peso é a meta (anorexia induzida por quimioterapia, caquexia), isso é um recurso; em contextos de composição corporal voltados para perda de gordura, é uma desvantagem a se ponderar.

Onde se encaixa na pesquisa de peptídeos

O GHRP-6 fica no centro histórico da família dos secretagogos do GH, junto com o GHRP-2, a hexarelina e a ipamorelina. Os quatro atingem o GHSR-1a, mas diferem em seletividade, magnitude de pulso e perfil fora do alvo. Entender o GHRP-6 é o caminho mais fácil para entender o resto da família.

A comparação mais comum é com o GHRP-2, que produz um pulso de GH mais forte e foi estudado como um agente diagnóstico para avaliar a reserva de GH. A hexarelina produz um pulso de GH forte semelhante e tem o interesse cardiovascular mediado pelo CD36 adicional que impulsionou grande parte de sua vida moderna de pesquisa. A ipamorelina é o membro mais limpo da família com elevação mínima de cortisol ou prolactina; é o secretagogo discutido mais frequentemente nos contextos modernos de composição corporal e recuperação.

A comparação natural upstream é com a família do eixo GHRH, incluindo a tesamorelina, que atua através de um receptor pituitário diferente e produz um padrão de pulso de GH diferente. Os agonistas do eixo GHRH e do receptor de grelina não são redundantes; eles ficam em lados opostos do sinal de "início" da hipófise, razão pela qual foram estudados em combinação. Para conhecer a biologia subjacente de como os peptídeos interagem com receptores e ciclos de feedback, consulte o módulo gratuito os peptídeos e seu corpo.