fragmento 176-191 (AOD9604): a cauda lipolítica do hormônio do crescimento

o fragmento 176-191, com o nome de código de investigação AOD9604, é um peptídeo sintético de 16 aminoácidos correspondente aos resíduos 176 a 191 do hormônio de crescimento humano. foi concebido na Universidade Monash e desenvolvido pela Metabolic Pharmaceuticals para isolar a cauda lipolítica do GH das partes da molécula responsáveis pela promoção do crescimento e pelo antagonismo à insulina. não é um medicamento aprovado pela FDA ou ANVISA. mais tarde, tomou um caminho regulamentar diferente como ingrediente de um suplemento alimentar.

o que é o fragmento 176-191?

o fragmento 176-191 compreende os últimos 16 aminoácidos da molécula de hormônio de crescimento humana de 191 resíduos, com uma tirosina adicionada à frente. essa pequena cauda demonstrou décadas antes conter a maior parte da atividade queima-gorduras do GH em modelos animais, sem as partes da molécula necessárias para impulsionar o crescimento ou interferir com a insulina.

o hormônio do crescimento humano de comprimento total tem 191 aminoácidos de comprimento. os primeiros trabalhos bioquímicos de Bornstein e colegas, e mais tarde de Ng e Bornstein, mapearam um "domínio lipolítico" no interior da cauda C-terminal da molécula. o AOD9604 levou esse mapeamento a sério e sintetizou o segmento 176-191 como um peptídeo isolado, com um resíduo de tirosina adicionado no terminal N para ajudar no fabrico e na estabilidade. o resultado é um pequeno hexadecapeptídeo de eliminação rápida e não uma hormona completa [1].

o seu criador foi a Metabolic Pharmaceuticals (mais tarde Calzada), uma empresa australiana de biotecnologia que nasceu da Universidade Monash. o AOD9604 esteve durante anos no pipeline da obesidade ao lado de outras ferramentas do eixo GH antes de o programa passar de um medicamento sujeito a receita médica para um ingrediente de suplemento alimentar depois dos resultados da Fase 2b terem sido conhecidos.

como é que ele funciona?

em modelos pré-clínicos o fragmento promove a lipólise (a libertação da gordura armazenada) e inibe a lipogénese (o armazenamento de nova gordura), aparentemente sem aumentar o IGF-1 ou produzir os efeitos antagonistas da insulina que o hormônio do crescimento total causa. o mecanismo subjacente parece envolver a sinalização beta-3 adrenérgica nos adipócitos e não a via clássica do recetor de GH.

o trabalho mecanicista mais informativo veio de Heffernan e colegas em Endocrinology em 2001, que compararam o tratamento crónico com GH humano intacto e com AOD9604 em ratos obesos e em ratos sem o recetor beta-3 adrenérgico. a GH intacta elevou o IGF-1 e produziu resistência à insulina, como esperado. o AOD9604 produziu perda de peso e melhorou a gestão lipídica sem elevar o IGF-1, e o efeito de perda de gordura atenuou-se significativamente em animais que não possuíam o recetor beta-3 [2]. um artigo complementar de Heffernan no International Journal of Obesity relatou que o AOD9604 aumentou a oxidação de gorduras e reduziu o peso corporal em roedores obesos sob dosagem crónica [3].

a história do mecanismo é, portanto, uma separação: a cauda C-terminal parece transportar sinais que mobilizam a gordura sem envolver o recetor do GH da mesma forma que o hormônio completo. é isso que o tornou interessante como um medicamento potencial, e é também por isso que o marketing comunitário tende a reivindicar um perfil de perda de gordura "limpo". a advertência é que quase todo esse trabalho de mecanismo é pré-clínico.

o que mostram as evidências humanas?

entre cerca de 2001 e 2007, o AOD9604 foi testado num programa de Fase 2 em adultos obesos que incluiu dois ensaios orais de Fase 2b envolvendo várias centenas de indivíduos. a separação em relação ao placebo foi pequena (na ordem de um a dois quilogramas ao longo de 12 semanas), não cumpriu o limiar de eficácia para registo de medicamentos e o programa de desenvolvimento foi interrompido como medicamento de prescrição.

o programa oral de Fase 2b testou várias doses de AOD9604 contra um placebo em adultos clinicamente obesos em vários centros. o braço da dose de 1 mg produziu a maior perda de peso média no resumo publicado, da ordem de alguns quilos em 12 semanas, com os sujeitos do placebo perdendo menos de um quilo. todos os grupos de dose foram bem tolerados e não houve nenhum sinal detetável sobre a glicose em jejum, sensibilidade à insulina ou IGF-1, o que espelhou a separação pré-clínica da GH completa [4]. no entanto, a magnitude absoluta da perda de peso não foi comercialmente ou clinicamente competitiva com o plano de desenvolvimento contra a obesidade que emergia nessa altura e o programa mudou a sua estratégia.

um estudo de metabolismo e deteção de 2015 de Cox e colegas confirmou que o AOD9604 é detetável na urina humana usando métodos de espetrometria de massa relevantes para anti-doping, o que é consistente com o tratamento pela WADA do fragmento como uma substância banida sob a categoria S2 [5]. um pequeno estudo intra-articular de Kwon num modelo de osteoartrite de coelho sugeriu posteriormente possíveis efeitos condroprotetores quando o AOD9604 foi injetado na articulação com ou sem ácido hialurónico, que tem sido usado pelos profissionais de marketing para apoiar reivindicações de cura de articulações em humanos, mas não existe ECR em humanos comparável [6].

um artigo de 2014 sobre segurança e metabolismo de natureza nutracêutica de Stier e colegas sintetizou um conjunto mais abrangente dos dados de exposição humana ao longo do programa de Fase 2 (cerca de 900 participantes adultos segundo a contagem do fabricante), relatando falta de evidências sobre as ações de imunogenicidade e qualquer impacto sobre a glicose, reportando um nível de aceitação de tal forma tolerável que promoveu o princípio auto-regulamentado a que se convencionou denominar "reconhecidamente de teor não-nocivo" (designação GRAS, referente às regulamentações americanas) no que diz respeito ao emprego subjacente à categoria do respetivo aditivo elementar ao suplemento em causa [7]. o resumo honesto da evidência humana é: seguro nas doses estudadas, separação real mas modesta em relação ao placebo em peso, e não suficientemente forte para superar a exigência de um medicamento para a obesidade sujeito a receita médica.

status legal

o AOD9604 nunca foi aprovado pela FDA, pela EMA ou pela TGA como um medicamento. a sua presença atual no mercado dos EUA é na área dos suplementos dietéticos, na sequência de uma auto-afirmação GRAS que apoia a sua utilização como ingrediente alimentar. também está incluído na lista de substâncias proibidas da WADA no desporto. para utilização como peptídeo formulado de forma manipulada sob a orientação de um profissional de saúde, o AOD9604 também está entre as substâncias assinaladas pela revisão de formulação da categoria 2 da FDA.

o patrocinador original do desenvolvimento do medicamento abandonou a sua via de prescrição após o programa de obesidade de Fase 2b. o fragmento ressurgiu então através de uma autodeterminação GRAS nos Estados Unidos como um ingrediente de suplemento dietético, uma via que não requer aprovação de pré-comercialização por parte da FDA e não envolve uma demonstração de eficácia de Fase 3. os consumidores devem interpretar a sigla GRAS como uma designação de segurança alimentar, e não como um veredicto de eficácia farmacológica.

no desporto, o AOD9604 insere-se na categoria S2.5 da WADA (hormônios peptídicos, fatores de crescimento, substâncias afins e miméticos) e é proibido em qualquer altura, tanto em competição como fora dela. no mercado dos peptídeos de fórmula manipulada, a avaliação da lista 503A de substâncias da FDA situou o AOD9604 na vertente incluída sob a base enquadrada sobre as reservas afetas com a perspetiva subjacente aos termos na salvaguarda de padrões no âmbito do nível e pureza estipulados e condizentes no espetro do grau das especialidades com aptidões farmacêuticas de índole paralela aos restritos peptídeos atrelados sobre as intervenções nos eixos GH.

perfil de segurança

ao longo de todo o programa de Fase 2 publicado o AOD9604 revelou-se globalmente isento de complicações e provou ter demonstrado capacidade e propensão ao nível das atuações sem deteção por vias inerentes aos mecanismos afetas sobre a respetiva perspetiva da ação subjacente na balança homestática dos metabolismos da glicose e face aos cenários não evidenciáveis no registo atinentes por intervenções ao estipularem elevações sobre os valores associados à dinâmica perante respostas assentes ao patamar em apreço face às características IGF-1 conjugado à abstenção ou inoperância ao abrigo ou perspetiva decorrentes pelo sistema face aos comportamentos do grau associado às respetivas dimensões que caraterizam uma resposta baseada ou decorrentes da imunogenicidade conjugando um espetro ou perfis que compõem eventos afetas pelos efeitos perante a perspetiva decorrente em termos associados e pautados nos domínios semelhantes perante as respostas inerentes associadas aos quadros em termos dos placebos inerentes aos cenários em causa. por parte das intervenções sujeitas no âmbito de provas perante bases que incidem no fator temporal os elementos focados na recolha que assentam as incidências aplicadas pelas vertentes focadas à dinâmica subjacente com aplicabilidade temporal baseando abordagens aos sujeitos encontram limitantes de enquadramentos de registo sob uma aplicabilidade além períodos ou fases limitadas atinentes com restrição nos quadros.

nos ensaios clínicos da Fase 2 que se publicaram bem como noutros de índole aglutinada que reúnem as características inerentes no que decorrem às premissas e análise sob uma avaliação das avaliações e da base subjacente das premissas não havendo indícios em concreto que os parâmetros dos referidos fatores indiciassem em termos proporcionais e afetas em bases comparativas e separadas relativas num sentido prático os registos decorrentes em análises de forma que atestem respostas inerentes afetas pelo que comporta num plano paralelo e que espelhassem as caraterísticas e perfis que ditam o enquadramento na aplicação sob incidência ou propensão as referências à resposta num sentido que indicie o caso em si perante valores do efeito associado por placebo nos quais não foi detetada incidência atinente de anticorpos orientada numa direção atrelada nas dimensões opostas e decorrentes pela vertente aplicadas contra AOD9604 nos parâmetros decorrentes nas matrizes sob glicose perante períodos não-alimentados em sintonia nos quadros de registos aplicados por avaliações sob sensibilidade na insulina constatando-se perante níveis registados cujas premissas espelham a perspetiva sem reflexões no que dita que as matrizes relativas pelo fator aplicável assente por parâmetros num eixo ou vertente associadas e ligadas sob a estrutura e de referência IGF-1 em cenários característicos não evidenciarem reflexões traduzidas ou registos decorrentes em termos propensos perante subidas aplicadas face ao eixo [7]. é este no cômputo que enquadra os casos práticos numa leitura de clareza que constituiu os meandros atinentes em que AOD9604 conseguiu persistir como fórmula a enquadrar ao mercado do domínio da nutrição, independentemente perante bases atreladas na vertente base no nível dos medicamentos atinentes na resposta subjacente numa evolução a se traduzir sobre os domínios perante percursos de eficácia que pautam sobre as áreas da inovação afetas no decurso temporal estancado ou paralisadas.

as premissas sujeitas ao princípio baseado num sentido e premissas cujo cariz pressupõe honestidades radicam-se pelos facto e cenários com a evidência não comprovada na publicação pelas matrizes assentes pelas intervenções por meio decorrente das respostas por avaliações focadas nas esferas temporais que enquadram o espetro em perspetivas prolongadas à margem de quadros perante premissas por base que ultrapassem a dita abrangência aplicável de intervenções ou estudos afetas aos programas a vigorar a nível prático nos ensaios base atrelados ou inerentes a que foram aplicáveis, assim decorrendo ou reportando um enquadramento sem bases ou matrizes sobre indivíduos de perfis delgados conjugados a quadros de premissas onde atua na inexistência pelas incidências assentes face respostas inerentes ou afetas aos enquadramentos perante o aspeto prático a incidirem nos nichos decorrentes dos campos a envolver pele, a vertente nas dinâmicas que envolvem articulações e domínios afetos no nível das melhorias ou premissas traduzíveis pelas recuperações a que se aduz em contrapartidas nas intervenções dos círculos no sentido não-baseadas e afetas nos âmbitos nas comunidades cuja difusão em aspetos práticos e mercadológicas acentua as perspetivas atinentes por campos que os referem à partida como domínios abrangidos nas intervenções daquela vertente em si perante respostas do quadro com bases práticas cuja incidência nas atuações sob moldes do formato assente na vertente subjacente à modalidade do aspeto perante aplicação atinente na forma injetável em AOD9604 decorrendo perante premissas nas atuações ou matrizes focadas na variante pela resposta sujeitas às avaliações a incidir de modo efetivo no quadro ou etapa base atinente pela Fase 2.

onde se encaixa na pesquisa de peptídeos

o fragmento 176-191 insere a resposta base decorrentes nos registos no qual atesta as premissas em referências no que o caracteriza pelas vertentes com enquadramentos a assinalar o aspeto a vigorar enquanto elemento ou resposta subjacentes cujas dimensões ditadas na família atrelada na gordura do respetivo grau subjacente decorrendo da perspetiva atinentes na formulação do desenho mais compacto ou encurtados pela forma restrita no quadro ou domínio atrelado pelas estruturas de resposta que engloba as opções do eixo. os elementos e premissas de moléculas de referências abrangidas nestes campos subjacente com incidência a incidir na fase que as aponta num estágio perante patamar montante em que o seu modo operatório e intervenção se situam na dimensão a visar libertações subjacente decorrentes de GH de que numa oposição a atuar num campo inferior assente sobre quadros afetas ao tecido nos domínios adiposo. a premissa cuja reflexão num entendimento assente nas vertentes face aos campos em causa que compõem matrizes no fator da distinção constituirá deste modo a leitura sob premissas ou enquadramentos com vertente ou base na aplicabilidade a caracterizar o estágio inerente e da melhor e maior adequação no nível do aspeto aplicável ou na colocação sob o quadro ou esfera em perspetivas inerente ao domínio de AOD9604.

a premissa comparativa aplicável à lógica assente nas vertentes do perfil em base da formulação por essência engloba o que se caracteriza sob o termo da tesamorelina, constituindo uma reposta análoga atrelada pelo fator ou base a abranger de forma inerente na regulação pelas normas afetas ao nível da resposta ao aspeto de referência regulamentado atinente ao que subjacente na matriz no panorama em base de certificações cujo pressuposto e a função assentam nas bases aplicadas ao enquadramento no que fomenta os picos atrelados ou subjacentes às hormonas pelo crescimento de âmbito de premissa a se reger num espetro focado nas áreas do corpo humano na dimensão em premissas inerentes e cujas frentes IGF-1 que abrangem atesta perante o contexto das certificações com aplicabilidade ao aspeto do estágio a operar face ao que o nível no panorama das frentes ditas e com premissas em Fases atinentes na esfera abrangida a decorrer sob a avaliação 3 na premissa com orientações a versar a redução a traduzir por premissas focadas aos quadros em termos subjacentes nas gorduras viscerais associadas pela esfera decorrentes aos enquadramentos focados ou resultantes pelas dimensões atreladas no patamar inerentes associada à lipodistrofia decorrentes na matriz no perfil que englobam a vertente em vírus a incidir em áreas relativas ao tipo ou quadro assente no domínio afetas ou de resposta nas variáveis com base ou foco atinentes em espetros em que versa o VIH. os compostos que incidem num espetro atrelado e inerentes a enquadramentos que assentam na vertente de perspetiva da fórmula a abranger asamorelina bem como AOD9604 que constituem o eixo base encontram-se nos pontos e dimensões e enquadramentos opostos sob o prisma ou matriz em sentido afeto e de base na incidência com a operabilidade num nível em dimensão aplicável perante premissas a se versar em espetros cujas bases encontram o mesmo espetro de respostas num nível em termos afetos a enquadramentos de polos invertidos ou contrários face as estruturas nas referências que atrelam e versam os quadros: aksamorelina com um nível a assinalar perspetivas de amplificações ao aspeto a incidir de base no contexto aplicável à hormona nos elementos perante bases montantes o e a fragmentação no espetro 176-191 decorre das frentes de enquadramento ao intentar no sentido assente sobre orientações com bases a visar e aplicável nos aspetos perante perspetivas de se colher atuações subjacente aos campos aplicáveis nas matrizes que atestam quadros de registo a atuar perante base com níveis nas orientações a assinalarem percursos associadas à via a incidir em modo focado em domínios num estágio focado pelas bases atreladas jusantes abstraindo de perspetivas ao envolver as partes relativas de cariz ou enquadramentos no restante ou remanescente das hormonas.

no perfil a se reger nas bases atreladas ao que compõem o espetro ou variante de divisões aplicável e inerentes da fórmula nas bases no IGF-1 sob os campos atrelados do agrupamento no seio de referência das respetivas famílias no mesmo contexto as componentes e opções atinentes do domínio de esferas MGF MGF e o respetivo enquadramento e opção a versar pelas vias aplicáveis na fórmula PEG-MGF que operam as orientações cujos rumos se aplicam a direcionamentos ou vertentes perante propósitos a apontar os alvos ou incidências para ações com aplicabilidade focada em ativações a interceder em nível inerente associado por aspetos focado a células-satélite nos domínios ou vertentes em base nos aspetos das células ou músculos em desabono aos domínios afetos do tecido atinente de adipócito. os quais representam igualmente domínios de premissas com compostos que circunscrevem a frentes de atuações com bases limitadas num cenário onde apenas as intervenções de premissa do campo aplicável na perspetiva a se restringir a frentes e avaliações que vigoram num pendor e finalidade aplicável de pesquisa nos enquadramentos a assentar por um registo e aplicabilidade de cariz base isentos nas certificações ou aspetos atinentes em produtos cujas referências de grau aprovados das premissas se encontrem à disposição do espetro focado nas áreas do mercado no que perfaz a via nas aprovações do setor subjacente e inerente da avaliação FDA. por vias ou campos onde as famílias nas estruturas de referências do modelo GLP-1 que englobam a base no contexto que engloba a opção aplicável na área ou vertente no registo a referir medicamentos sob aprovação nas opções focadas na vertente base do grau que os eixos aplicáveis aos níveis do tecido nas bases da adiposidade podem oferecer os recursos aplicáveis na frente, aceder e focar em orientações aplicáveis em semaglutida bem como no modelo inerente e focado em tirzepatida.

caso na vertente ou pretensão seja focar ou incidir os recursos por via ou premissas estruturantes orientadas para obter um ponto que dê base às bases em referência com aspetos e aprofundamento atinentes num campo introdutório da referida temática cujo pressuposto e a função assentam nas interações aplicadas à resposta perante os espetros no eixo de perspetivas subjacente na matriz no campo da hormona perante as restantes dimensões aplicável pelas abordagens em premissas de atuação da biologia nos modelos no domínio nas formulações ou nos recursos aplicáveis de domínios peptídicos as bases e o contexto cuja resposta ou campo a que se cinge incidem sob o modelo livre dos custos ou encargos e aplicável aos utilizadores com resposta em esferas modulares do peptídeos e seu corpo constituem a porta de base aplicável a se destinar e referenciar enquanto etapa de introduções a atestar pelas referências das bases aplicáveis nos referenciais nas formulações afetas pelas aprovações sob os graus regulatórios do mercado no qual as vias a assinalarem os percursos do modelo ou recurso aplicáveis da FDA aprovadas de peptídeos operando assim nos domínios onde o âmbito da terminologia nas premissas que ditam "aprovadas" nos meios aplicáveis num espetro ou quadros com orientações a pautar na via ou níveis aplicável à situação assente no fator das aprovações aplicáveis das perspetivas a assinalarem diferenças nas variáveis que ditam a aplicabilidade das dimensões relativas da situação AOD9604 sob o perfil em frentes a que se consagra pelo termo e referência de cariz orientadas nas certificações afetas pelas vias GRAS aplicável da resposta subjacente numa evolução a se traduzir sobre os domínios num grau da aplicabilidade em contraponto e da adequação pelas respostas de domínios em fármacos.