Fragmento 176-191 (AOD9604): a cauda lipolítica do hormônio do crescimento

O fragmento 176-191, com o nome de código de investigação AOD9604, é um peptídeo sintético de 16 aminoácidos correspondente aos resíduos 176 a 191 do hormônio de crescimento humano. Foi concebido na Universidade Monash e desenvolvido pela Metabolic Pharmaceuticals para isolar a cauda lipolítica do GH das partes da molécula responsáveis pela promoção do crescimento e pelo antagonismo à insulina. Não é um medicamento aprovado pela FDA ou ANVISA. Mais tarde, tomou um caminho regulamentar diferente como ingrediente de um suplemento alimentar.

O que é o fragmento 176-191?

O fragmento 176-191 compreende os últimos 16 aminoácidos da molécula de hormônio de crescimento humana de 191 resíduos, com uma tirosina adicionada à frente. Essa pequena cauda demonstrou décadas antes conter a maior parte da atividade queima-gorduras do GH em modelos animais, sem as partes da molécula necessárias para impulsionar o crescimento ou interferir com a insulina.

O hormônio do crescimento humano de comprimento total tem 191 aminoácidos de comprimento. Os primeiros trabalhos bioquímicos de Bornstein e colegas, e mais tarde de Ng e Bornstein, mapearam um "domínio lipolítico" no interior da cauda C-terminal da molécula. O AOD9604 levou esse mapeamento a sério e sintetizou o segmento 176-191 como um peptídeo isolado, com um resíduo de tirosina adicionado no terminal N para ajudar no fabrico e na estabilidade. O resultado é um pequeno hexadecapeptídeo de eliminação rápida e não uma hormona completa [1].

O seu criador foi a Metabolic Pharmaceuticals (mais tarde Calzada), uma empresa australiana de biotecnologia que nasceu da Universidade Monash. O AOD9604 esteve durante anos no pipeline da obesidade ao lado de outras ferramentas do eixo GH antes de o programa passar de um medicamento sujeito a receita médica para um ingrediente de suplemento alimentar depois dos resultados da Fase 2b terem sido conhecidos.

Como é que ele funciona?

Em modelos pré-clínicos o fragmento promove a lipólise (a libertação da gordura armazenada) e inibe a lipogénese (o armazenamento de nova gordura), aparentemente sem aumentar o IGF-1 ou produzir os efeitos antagonistas da insulina que o hormônio do crescimento total causa. O mecanismo subjacente parece envolver a sinalização beta-3 adrenérgica nos adipócitos e não a via clássica do recetor de GH.

O trabalho mecanicista mais informativo veio de Heffernan e colegas em Endocrinology em 2001, que compararam o tratamento crónico com GH humano intacto e com AOD9604 em ratos obesos e em ratos sem o recetor beta-3 adrenérgico. A GH intacta elevou o IGF-1 e produziu resistência à insulina, como esperado. O AOD9604 produziu perda de peso e melhorou a gestão lipídica sem elevar o IGF-1, e o efeito de perda de gordura atenuou-se significativamente em animais que não possuíam o recetor beta-3 [2]. Um artigo complementar de Heffernan no International Journal of Obesity relatou que o AOD9604 aumentou a oxidação de gorduras e reduziu o peso corporal em roedores obesos sob dosagem crónica [3].

A história do mecanismo é, portanto, uma separação: a cauda C-terminal parece transportar sinais que mobilizam a gordura sem envolver o recetor do GH da mesma forma que o hormônio completo. É isso que o tornou interessante como um medicamento potencial, e é também por isso que o marketing comunitário tende a reivindicar um perfil de perda de gordura "limpo". A advertência é que quase todo esse trabalho de mecanismo é pré-clínico.

O que mostram as evidências humanas?

Entre cerca de 2001 e 2007, o AOD9604 foi testado num programa de Fase 2 em adultos obesos que incluiu dois ensaios orais de Fase 2b envolvendo várias centenas de indivíduos. A separação em relação ao placebo foi pequena (na ordem de um a dois quilogramas ao longo de 12 semanas), não cumpriu o limiar de eficácia para registo de medicamentos e o programa de desenvolvimento foi interrompido como medicamento de prescrição.

O programa oral de Fase 2b testou várias doses de AOD9604 contra um placebo em adultos clinicamente obesos em vários centros. O braço da dose de 1 mg produziu a maior perda de peso média no resumo publicado, da ordem de alguns quilos em 12 semanas, com os sujeitos do placebo perdendo menos de um quilo. Todos os grupos de dose foram bem tolerados e não houve nenhum sinal detetável sobre a glicose em jejum, sensibilidade à insulina ou IGF-1, o que espelhou a separação pré-clínica da GH completa [4]. No entanto, a magnitude absoluta da perda de peso não foi comercialmente ou clinicamente competitiva com o plano de desenvolvimento contra a obesidade que emergia nessa altura e o programa mudou a sua estratégia.

Um estudo de metabolismo e deteção de 2015 de Cox e colegas confirmou que o AOD9604 é detetável na urina humana usando métodos de espetrometria de massa relevantes para anti-doping, o que é consistente com o tratamento pela WADA do fragmento como uma substância banida sob a categoria S2 [5]. Um pequeno estudo intra-articular de Kwon num modelo de osteoartrite de coelho sugeriu posteriormente possíveis efeitos condroprotetores quando o AOD9604 foi injetado na articulação com ou sem ácido hialurónico, que tem sido usado pelos profissionais de marketing para apoiar reivindicações de cura de articulações em humanos, mas não existe ECR em humanos comparável [6].

Um artigo de 2014 sobre segurança e metabolismo de natureza nutracêutica de Stier e colegas sintetizou um conjunto mais abrangente dos dados de exposição humana ao longo do programa de Fase 2 (cerca de 900 participantes adultos segundo a contagem do fabricante), relatando ausência de evidências de imunogenicidade, nenhum impacto sobre o manejo da glicose e um perfil de tolerabilidade que sustentou uma autoafirmação GRAS (generally recognized as safe, ou seja, geralmente reconhecido como seguro) para uso em suplementos alimentares [7]. O resumo honesto da evidência humana é: seguro nas doses estudadas, separação real mas modesta em relação ao placebo em peso, e não suficientemente forte para superar a exigência de um medicamento para a obesidade sujeito a receita médica.

Status legal

O AOD9604 nunca foi aprovado pela FDA, pela EMA ou pela TGA como um medicamento. A sua presença atual no mercado dos EUA é na área dos suplementos dietéticos, na sequência de uma auto-afirmação GRAS que apoia a sua utilização como ingrediente alimentar. Também está incluído na lista de substâncias proibidas da WADA no desporto. Para utilização como peptídeo formulado de forma manipulada sob a orientação de um profissional de saúde, o AOD9604 também está entre as substâncias assinaladas pela revisão de formulação da categoria 2 da FDA.

O patrocinador original do desenvolvimento do medicamento abandonou a sua via de prescrição após o programa de obesidade de Fase 2b. O fragmento ressurgiu então através de uma autodeterminação GRAS nos Estados Unidos como um ingrediente de suplemento dietético, uma via que não requer aprovação de pré-comercialização por parte da FDA e não envolve uma demonstração de eficácia de Fase 3. Os consumidores devem interpretar a sigla GRAS como uma designação de segurança alimentar, e não como um veredicto de eficácia farmacológica.

No desporto, o AOD9604 insere-se na categoria S2.2 da WADA (hormônios peptídicos e seus fatores liberadores, que abrange os fragmentos do hormônio do crescimento) e é proibido em qualquer altura, tanto em competição como fora dela. No mercado de peptídeos manipulados, a revisão da lista 503A de insumos a granel da FDA colocou o AOD9604 na categoria 2, que sinaliza preocupações de segurança quanto ao uso manipulado sem grau farmacêutico, ao lado de vários outros peptídeos do eixo GH.

Perfil de segurança

Ao longo do programa de Fase 2 publicado, o AOD9604 foi bem tolerado, sem efeito detectado sobre a homeostase da glicose, sem elevação do IGF-1, sem sinal de imunogenicidade e com um perfil de eventos adversos semelhante ao do placebo. Os dados de segurança de longo prazo em humanos, além da duração dos ensaios e fora do grupo de adultos obesos saudáveis, são limitados.

Nos ensaios de Fase 2 publicados e nas análises de segurança agrupadas, a taxa de eventos adversos não se separou de forma significativa da do placebo, não foram detectados anticorpos anti-AOD9604, a glicemia de jejum e a sensibilidade à insulina foram preservadas e o IGF-1 não subiu [7]. Essa é a parte mais sólida da história do AOD9604 e é a razão pela qual a molécula sobreviveu como ingrediente de suplemento mesmo depois de sua trajetória de desenvolvimento como medicamento ter estagnado.

As lacunas que precisam ser ensinadas com honestidade são: não existem estudos controlados de segurança de longo prazo além das janelas dos ensaios, não há dados publicados de ECR em adultos magros, não há dados de eficácia publicados para indicações articulares, de pele ou de recuperação, apesar do intenso marketing comunitário nesses nichos, e não há dados humanos controlados para o uso injetável do AOD9604 (a via oral foi a que se testou na Fase 2).

Onde se encaixa na pesquisa de peptídeos

O fragmento 176-191 é o membro menor e de desenho mais restrito da família de peptídeos do eixo GH voltados à perda de gordura. As moléculas mais bem estudadas dessa família agem a montante, sobre a liberação de GH, e não a jusante, sobre o tecido adiposo. Entender essa diferença é a forma mais útil de situar onde o AOD9604 se encaixa.

A comparação natural é com a tesamorelina, um análogo de GHRH aprovado pela FDA que aumenta os pulsos endógenos de hormônio do crescimento e o IGF-1, e que tem evidência de Fase 3 para a redução da gordura visceral na lipodistrofia associada ao HIV. A tesamorelina e o AOD9604 estão em extremos mecanisticamente opostos do mesmo eixo: a tesamorelina amplifica o hormônio completo a montante, enquanto o fragmento 176-191 tenta extrair um único sinal a jusante, sem o restante do hormônio.

Do lado das variantes de splicing do IGF-1 dentro da mesma família, o MGF e o PEG-MGF miram a ativação das células-satélite musculares, e não o tecido adiposo. Esses também são peptídeos exclusivamente de pesquisa, sem produtos aprovados pela FDA. Para a família mais ampla dos GLP-1, que de fato conta com medicamentos aprovados atuando sobre o eixo da gordura, veja a semaglutida e a tirzepatida.

Se você quiser uma introdução estruturada sobre como o eixo GH interage com o restante da biologia dos peptídeos, o módulo gratuito peptídeos e seu corpo é o ponto de partida, e a referência peptídeos aprovados pela FDA explica o que "aprovado" realmente significa e como o status GRAS do AOD9604 difere de uma aprovação como medicamento.