MGF (fator de crescimento mecânico): a variante de splicing do IGF-1 do músculo danificado

O MGF é a variante de splicing específica do músculo do gene do IGF-1, produzida localmente no músculo esquelético após sobrecarga mecânica ou lesão. Em humanos, o transcrito é chamado de IGF-1Ec; em roedores, o transcrito análogo é o IGF-1Eb. O peptídeo sintético de pesquisa vendido como MGF costuma ser um fragmento de 24 aminoácidos do domínio E dessa variante de splicing. Não existem ensaios clínicos randomizados em humanos com MGF sintético e nenhum medicamento à base de MGF é aprovado pela FDA.

O que é o MGF?

O MGF não é um hormônio separado. É uma de várias transcrições alternativas do gene IGF-1. O gene IGF-1 pode ser clivado para produzir diferentes "domínios E" anexados à mesma sequência central do IGF-1. A variante IGF-1Ec (IGF-1Eb em roedores) é induzida especificamente no músculo esquelético após a carga mecânica, de onde vem a origem de parte do nome ("mecânico").

O gene do IGF-1 codifica uma proteína precursora que é clivada em IGF-1 maduro mais uma cauda de peptídeo E. diferentes variantes de splicing do transcrito de IGF-1 produzem caudas de peptídeo E diferentes, e uma dessas caudas, a que pertence ao transcrito IGF-1Ec em humanos, define o que a área passou a chamar de MGF. A clonagem e a caracterização inicial do IGF-1Ec vieram do grupo de Goldspink, no Royal Free Hospital, que mostrou em músculo de roedores e de humanos que a sobrecarga mecânica aumentava seletivamente esse transcrito em relação à forma mais conhecida, o IGF-1Ea [1].

O peptídeo sintético de pesquisa comercializado como MGF não é a variante de splicing completa. Em geral é um peptídeo sintético curto, de 24 aminoácidos, correspondente à região exclusiva do domínio E do IGF-1Ec, às vezes escrito como "peptídeo E do MGF". Essa distinção importa porque a maior parte das alegações sobre a biologia do MGF vem de trabalhos com o peptídeo E em cultura de células e em músculo de roedor, e não de trabalhos com a variante de splicing íntegra em ensaios com seres humanos.

Como funciona?

Em estudos com cultura de células e com animais, o domínio E do MGF parece atuar a montante do IGF-1 maduro, ativando células satélites em repouso e impulsionando a proliferação de mioblastos, enquanto o IGF-1 maduro conduz a diferenciação e a fusão posteriores. O receptor responsável pelo efeito do domínio E ainda é objeto de debate e não é o receptor canônico do IGF-1.

O artigo mecanístico fundamental do grupo de Goldspink, assinado por Yang e Goldspink na FEBS Letters em 2002, usou um peptídeo E sintético do MGF em mioblastos em cultura e relatou que o domínio E isolado aumentou a proliferação de mioblastos e inibiu a diferenciação terminal, o oposto do que o IGF-1 maduro faz nas mesmas células. O ponto decisivo é que bloquear o receptor de IGF-1 com um anticorpo neutralizante não eliminou o efeito do domínio E, o que sugeriu o envolvimento de um sistema de receptores diferente [2]. Um trabalho de seguimento de 2014, de Vassilakos e colegas, confirmou, com peptídeos sintéticos correspondentes ao domínio E, que o trecho exclusivo de 24 resíduos é a parte bioativa do IGF-1Ec, separável da sequência madura do IGF-1 [3].

No tecido, o modelo predominante é, portanto, o seguinte: a carga mecânica danifica o músculo, o IGF-1Ec é induzido localmente, o domínio E desperta as células satélites e as leva à proliferação, e a porção madura do IGF-1 conduz depois essas células à diferenciação e à fusão com as fibras musculares existentes. A literatura de revisão mais ampla, incluindo a minirrevisão de Matheny na Endocrinology em 2010, trata o MGF como um provável produto da expressão do gene do IGF-I envolvido no reparo e na regeneração de tecidos, e não como um hormônio independente [4].

O que mostram as evidências?

A expressão do mRNA do IGF-1Ec no músculo humano após exercício e lesão está bem documentada. Ensaios controlados em humanos com o peptídeo E sintético do MGF como medicamento, porém, não existem. Todos os dados em humanos tratam da expressão endógena, e todos os dados de eficácia do peptídeo sintético vêm de estudos em roedores e em cultura de células.

Os estudos de expressão em humanos, incluindo o trabalho publicado na revisão da In Vivo por Philippou em 2007, estabeleceram que o mRNA do IGF-1Ec é induzido no músculo esquelético humano após exercício resistido e que a magnitude dessa indução varia com o nível de treinamento, a idade e o grau de dano [5]. São estudos observacionais, baseados em expressão gênica. Eles descrevem a biologia da variante de splicing endógena. Por si sós, não justificam alegações sobre o que o peptídeo E sintético injetado faz em um ser humano.

O trabalho pré-clínico mais chamativo com o peptídeo sintético é o estudo de 2009 de Riddoch-Contreras e colegas na Experimental Neurology, que relatou que o MGF resgatou motoneurônios e melhorou a função muscular em camundongos SOD1(G93A), um modelo de doença do neurônio motor [6]. Esse artigo, somado a uma revisão de 2005 de Goldspink e colegas sobre o potencial do MGF para o treinamento físico e sobre o seu risco de uso indevido em doping, define o alcance realista da evidência: sinais pré-clínicos interessantes para reparo e regeneração, mais uma preocupação séria e precoce com o uso não médico, sem nenhum programa de ensaios clínicos randomizados em humanos por trás [7].

O marketing feito na comunidade costuma descrever o MGF como "o peptídeo muscular mais potente" e atribuir a ele grandes efeitos de hipertrofia ou de recuperação em humanos. Não é isso que a evidência publicada sustenta. O resumo honesto é: o MGF é uma peça real e importante da biologia do reparo muscular em modelos animais e em estudos de expressão em humanos, e o peptídeo sintético é um fármaco não estudado em seres humanos.

Status regulatório

O MGF não é aprovado por nenhum regulador importante de medicamentos para nenhuma indicação. Encontra-se na categoria de peptídeos de investigação e está na lista de substâncias proibidas da Agência Mundial Antidoping (WADA/AMA) para desportos. Algumas listagens de produtos afirmam o estatuto de "apenas investigação" sem qualquer outra qualificação; esse rótulo não tem força regulamentar na maior parte das jurisdições.

Nenhum produto à base de MGF é aprovado pela FDA, pela EMA, pela MHRA, pela TGA ou pela ANVISA. Não há programa em fase de IND nem em fase 3 em humanos nos registros públicos de ensaios clínicos, e o peptídeo não avançou pelo caminho padrão de desenvolvimento de medicamentos.

No esporte, o MGF e as variantes de splicing do IGF-1 estão cobertos pela categoria S2.3 da WADA (fatores de crescimento e moduladores de fatores de crescimento) e são proibidos em todos os momentos. É a mesma categoria que abrange o hormônio do crescimento, os análogos do GHRH, os agonistas da grelina no receptor GHSR e o próprio IGF-1.

Perfil de segurança

Não existem dados controlados de segurança humana para o MGF sintético. Estudos pré-clínicos não indicaram toxicidade dramática nas doses e durações analisadas, mas a falta de farmacovigilância humana é o aspeto a reter.

Estudos com roedores e com cultura de células do peptídeo E sintético não relataram toxicidade evidente na literatura publicada, mas foram estudos curtos, com doses baixas e não desenhados para desfechos de segurança em humanos. A exposição prolongada a qualquer ativador da via do IGF-1 carrega uma preocupação teórica com o crescimento acelerado de uma neoplasia maligna preexistente, já que a sinalização do IGF-1 é mitogênica em muitos tipos celulares.

A lacuna a ensinar com honestidade é esta: não existem estudos formais de farmacovigilância ou de segurança em humanos com MGF sintético injetado. Imunogenicidade, reações no local da aplicação e qualquer risco de longo prazo ligado à via do IGF-1 não estão caracterizados. Qualquer produto vendido como MGF para uso humano opera fora do arcabouço padrão de segurança de medicamentos.

Onde se enquadra na pesquisa de peptídeos

O MGF está inserido na família do IGF-1 e não nas famílias do GHRH ou da grelina. Para entender a sua posição, é necessário separar a sua biologia de variante de splicing das ferramentas do eixo de GH a montante, que sinalizam através da glândula pituitária.

O vizinho mais próximo é o PEG-MGF, uma versão peguilada do mesmo peptídeo E, desenhada para prolongar a meia-vida circulante, que de outro modo é muito curta. O PEG-MGF é, do ponto de vista do mecanismo, a mesma molécula com farmacocinética diferente. Nenhum dos dois é aprovado pela FDA e nenhum tem evidência de ensaios clínicos randomizados em humanos.

A montante do MGF, os peptídeos do eixo do GHRH tesamorelina e CJC-1295 aumentam a liberação de hormônio do crescimento e elevam indiretamente o IGF-1 hepático, que é a forma sistêmica da mesma família de moléculas. A ipamorelina age no receptor da grelina e converge para a mesma produção de GH pela hipófise. O MGF é, portanto, uma peça local e a jusante desse mesmo eixo geral.

Para o panorama mais amplo de onde os peptídeos de músculo e de recuperação de fato têm evidência aprovada pela FDA e onde não têm, o guia de peptídeos para construção muscular e a referência de peptídeos aprovados pela FDA são as próximas leituras certas. O módulo gratuito os peptídeos e o seu corpo cobre o eixo GH/IGF-1 subjacente.