amlexanox: o inibidor de IKK-epsilon e TBK1 explorado na doença metabólica

amlexanox é uma benzopiranona de pequena molécula com ampla atividade anti-inflamatória e antialérgica. foi aprovado pela FDA em 1996 como uma pasta oral (Aphthasol) para o tratamento de úlceras aftosas (aftas). sua inclusão nas conversas sobre terapias com peptídeos vem de uma descoberta de 2013 da Universidade de Michigan de que a mesma molécula é um inibidor seletivo das quinases inflamatórias não canônicas IKK-epsilon (IKKe) e TBK1, duas vias que estão desreguladas na obesidade e no diabetes tipo 2. o medicamento foi desde então reposicionado em ensaios clínicos de prova de conceito para obesidade, diabetes e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA).

o que é o amlexanox?

o amlexanox (ácido 2-amino-7-isopropil-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carboxílico) é um medicamento de pequena molécula, não um peptídeo. foi originalmente desenvolvido pela Takeda no Japão na década de 1980 como um agente antialérgico e foi aprovado nos EUA em 1996 para o tratamento de úlceras aftosas sob a marca Aphthasol. ele aparece neste site educacional devido ao seu reposicionamento moderno na pesquisa de doenças metabólicas, onde se enquadra na mesma conversa que os peptídeos incretínicos GLP-1.

a molécula é uma benzopiranona (uma cromenopiridina) com um perfil conhecido de estabilização de mastócitos e atividade anti-inflamatória. essas propriedades originais são a base para a indicação de úlcera aftosa e para um uso histórico adicional no Japão como um antiasmático inalatório em algumas formulações [1]. a aprovação do Aphthasol em 1996 foi baseada em pequenos ensaios randomizados mostrando cicatrização mais rápida e redução da dor em úlceras aftosas recorrentes, e a pasta oral permaneceu a única formulação aprovada por muitos anos.

o que mudou a relevância do amlexanox para doenças metabólicas foi o artigo de 2013 de Reilly e colegas da Universidade de Michigan, que usou uma triagem para inibidores seletivos de IKKe e TBK1 e identificou o amlexanox como um resultado positivo [2]. IKKe e TBK1 são quinases inflamatórias não canônicas que estão suprarreguladas no tecido adiposo e no fígado em camundongos obesos, e o grupo de Michigan levantou a hipótese de que inibi-las reverteria um bloqueio de inflamação metabólica no gasto de energia.

como funciona na doença metabólica?

o amlexanox inibe seletivamente IKK-epsilon (IKKe) e TBK1, duas quinases serina/treonina relacionadas que ficam a jusante da inflamação associada à obesidade no tecido adiposo e no fígado. a inibição restaura a sinalização de AMP cíclico que a obesidade atenuou, aumenta o gasto de energia, melhora a sensibilidade à insulina e reduz a esteatose hepática em modelos de roedores.

a história mecanicista apresentada pelo grupo de Michigan é específica. a obesidade impulsiona a inflamação crônica de baixo grau que ativa IKKe e TBK1 em adipócitos e hepatócitos. IKKe e TBK1, por sua vez, fosforilam e inativam a fosfodiesterase 3B (PDE3B), que então superdegrada o cAMP. menos cAMP significa redução da sinalização de PKA, redução da lipólise e redução da termogênese. o amlexanox quebra esse ciclo inibindo seletivamente IKKe e TBK1, restaurando o cAMP e desbloqueando a resposta de gasto de energia que a obesidade havia suprimido [2].

em camundongos com obesidade induzida por dieta, o amlexanox oral produziu perda de peso significativa sem reduzir a ingestão de alimentos, melhorou a tolerância à glicose e a sensibilidade à insulina, reduziu a esteatose hepática e reduziu os marcadores de inflamação do tecido adiposo. a perda de peso independente da ingestão de alimentos é mecanisticamente distinta dos agonistas de GLP-1 que suprimem o apetite, o que é a base para a proposta de que o amlexanox poderia complementar em vez de substituir a terapia com incretinas [3].

o mecanismo de inibição de quinase também é relevante para a biologia da DHGNA porque IKKe e TBK1 contribuem para os fatores inflamatórios da esteatose hepática e esteato-hepatite. estudos em roedores com amlexanox em modelos de DHGNA mostraram reduções na gordura hepática, no infiltrado inflamatório e nos marcadores de fibrose, com o mesmo mecanismo proposto de restauração de cAMP nos hepatócitos.

o que as evidências em humanos mostram?

o estudo em humanos mais informativo é um ensaio de Fase 2, duplo-cego, controlado por placebo, de 24 semanas com amlexanox em 42 pacientes obesos com diabetes tipo 2 e DHGNA, relatado por Oral e colegas em 2017. o estudo não atingiu seu desfecho primário na população geral, mas mostrou reduções clinicamente significativas na HbA1c e na gordura hepática em um subgrupo respondedor caracterizado por uma assinatura inflamatória no tecido adiposo na linha de base.

Oral e colegas randomizaram 42 adultos com obesidade, diabetes tipo 2 e DHGNA para amlexanox oral ou placebo por 24 semanas [4]. o desfecho primário foi a alteração na HbA1c. na população geral, a diferença entre os grupos não atingiu significância. em uma análise de respondedores pré-especificada, no entanto, os pacientes com a maior expressão inicial de marcadores inflamatórios do tecido adiposo mostraram uma redução clinicamente significativa da HbA1c (aproximadamente 0,5 pontos percentuais além do placebo) e redução da fração de gordura hepática na espectroscopia de ressonância magnética. esta é a descoberta de prova de conceito em torno da qual o grupo de Michigan construiu o desenvolvimento subsequente.

a leitura natural do ensaio de 2017 é que o amlexanox engaja seu mecanismo proposto em humanos, mas o faz de forma mais útil em uma subpopulação definida com um fenótipo metabólico inflamatório, e que um futuro programa de desenvolvimento precisaria recrutar essa subpopulação de forma prospectiva. a abordagem estratificada por inflamação está alinhada com as tendências mais amplas no desenvolvimento de medicamentos para doenças metabólicas que usam cada vez mais populações definidas por biomarcadores.

além da indicação metabólica, o amlexanox foi estudado em pequenos ensaios em contextos pulmonares, oncológicos e inflamatórios adicionais. nenhum deles atingiu desfechos de qualidade para registro, e a indicação metabólica continua sendo o programa de reposicionamento mais desenvolvido. o uso original para úlceras aftosas continua inalterado na prática clínica, mas em uma escala comercial muito menor do que no lançamento original.

status regulatório

a pasta oral de amlexanox a 5% (Aphthasol) foi aprovada pela FDA nos EUA em 1996 para o tratamento de úlceras aftosas. não tem nenhuma outra indicação aprovada em nenhum lugar do mundo. todo o trabalho sobre doenças metabólicas é investigacional, conduzido sob autorizações de Novos Medicamentos Investigacionais da FDA (ou equivalentes locais) e não faz parte da prática clínica de rotina. não há formulação oral ou sistêmica aprovada de amlexanox nos EUA ou no Brasil.

o caminho regulatório histórico é incomum. o amlexanox foi primeiro aprovado no Japão como um agente antialérgico em 1987 e foi levado adiante nos EUA sob a indicação de medicamento órfão para úlcera aftosa em 1996. o patrocinador comercial original dos EUA saiu do mercado e a marca passou por vários proprietários antes de se estabilizar como um produto genérico de prescrição. para a indicação metabólica, o grupo acadêmico em Michigan buscou o reposicionamento por meio de ensaios formais autorizados, em vez de prescrição off-label.

a Agência Mundial Antidoping (WADA) não lista atualmente o amlexanox pelo nome na lista de substâncias proibidas. por não ser anabolizante, não ser um hormônio peptídico e não estar em uma classe de moduladores hormonais, ele não se enquadra em nenhuma das categorias relevantes da WADA. isso pode mudar se o programa de desenvolvimento de doenças metabólicas produzir um produto comercializado com rótulo para perda de peso.

perfil de segurança

o perfil de segurança tópico (pasta oral) na indicação de úlcera aftosa é bem caracterizado e benigno: irritação local leve é o principal evento adverso. o perfil de segurança sistêmico oral do ensaio de doença metabólica também foi bem tolerado ao longo de 24 semanas, sem eventos adversos graves atribuídos ao medicamento. a segurança de dose sistêmica a longo prazo além de seis meses não foi formalmente caracterizada.

o ensaio de 2017 de Oral e colegas relatou que o amlexanox oral sistêmico ao longo de 24 semanas foi geralmente bem tolerado, com taxas de eventos adversos semelhantes entre os braços do medicamento e do placebo [4]. nenhum sinal de hepatotoxicidade, toxicidade hematológica ou toxicidade gastrointestinal significativa emergiu. esses resultados são consistentes com a longa experiência de uso tópico e com os dados de toxicologia em roedores.

as questões de segurança em aberto são sobre a exposição sistêmica crônica em doses suficientes para a inibição sustentada de IKKe e TBK1. como essas quinases se situam em vias não canônicas de NF-kB e na imunidade inata, há preocupações teóricas sobre os efeitos na função imunológica a longo prazo, suscetibilidade a infecções e (em alguns modelos animais) efeitos na sinalização antiviral. nenhum destes foi observado no programa humano existente, mas o programa é curto e pequeno [5].

onde se encaixa na terapia com peptídeos

o amlexanox não é um peptídeo e não se "encaixa" na terapia com peptídeos em um sentido literal. ele está neste conjunto educacional porque é um dos mecanismos de pequenas moléculas mais frequentemente discutidos ao lado dos peptídeos incretínicos GLP-1 como um candidato para a terapia combinada de obesidade e doenças metabólicas. seu mecanismo (inibição de quinase anti-inflamatória restaurando o gasto de energia) é complementar ao mecanismo de GLP-1 de supressão do apetite, em vez de se sobrepor.

a comparação conceitual natural é a família de incretinas GLP-1 que inclui semaglutida e tirzepatida. estes são compostos terapêuticos que impulsionam a perda de peso em grande parte pela redução da ingestão de alimentos, com benefícios metabólicos a jusante do déficit calórico e do controle da glicose mediado por incretinas. o amlexanox é mecanisticamente ortogonal: não altera o apetite, atua no gasto energético e na inflamação metabólica. os dois mecanismos são teoricamente complementares, e é por isso que estratégias de combinação têm sido discutidas no campo.

uma comparação mecanicista mais próxima seria com outras pequenas moléculas candidatas a medicamentos metabólicos anti-inflamatórios, incluindo salsalato (um salicilato não acetilado que inibe IKK-beta) e o inibidor de BTK evobrutinibe em contextos metabólicos. nenhum deles ainda produziu um resultado de qualidade para registro em obesidade ou DHGNA, e o campo está cada vez mais estratificado por biomarcadores para identificar as subpopulações de fenótipo inflamatório com maior probabilidade de responder.

para um mapa mais amplo de como as terapias para obesidade e DHGNA estão evoluindo e onde as abordagens de pequenas moléculas e peptídeos se cruzam, a biologia subjacente é abordada em nosso módulo gratuito peptídeos e seu corpo, a família GLP-1 é comparada em nossa comparação de GLP-1, e o cenário de aprovações da FDA é resumido em nosso guia de aprovação de peptídeos.