O que é a grelina? O hormônio da fome, explicado

O que é a grelina?

A grelina é um hormônio peptídico produzido sobretudo por células do revestimento do estômago. Tem 28 aminoácidos, sobe quando o estômago está vazio e faz duas coisas que o corpo percebe: aumenta a fome e manda a hipófise liberar hormônio do crescimento.

A grelina é um hormônio peptídico, uma cadeia curta de aminoácidos como as que o nosso módulo de fundamentos de peptídeos explica, e é secretada pelo estômago em jejum [3]. Foi descoberta em 1999 como a chave natural de um receptor que químicos farmacêuticos já miravam havia anos, o receptor de secretagogos do hormônio do crescimento [2].

O artigo da descoberta descreve um peptídeo de 28 aminoácidos com um traço incomum: um ácido graxo ligado ao seu terceiro aminoácido, a serina 3 [1]. Sem esse ácido graxo ela não funciona [1]. Os autores a batizaram a partir de ghre, a raiz proto-indo-europeia da palavra "crescer", porque a primeira coisa que se mostrou que ela fazia foi liberar hormônio do crescimento [1]. A grelina humana difere da de rato em apenas dois aminoácidos [1].

A maior parte vem da parte de cima do estômago. A grelina é produzida nas glândulas oxínticas do fundo gástrico [2], por células hormonais chamadas células X/A-like [2].

Como a grelina é ativada

A grelina só funciona depois que uma enzima chamada GOAT liga a ela um ácido graxo de oito carbonos, o octanoato. A GOAT fica sobretudo no estômago e no intestino. Uma vez no corpo, a grelina tem meia-vida muito curta, e em humanos a principal enzima que a inativa é a butirilcolinesterase.

O ácido graxo da serina 3 é o interruptor. A grelina carrega octanoato, um ácido graxo de oito carbonos, que é indispensável para as suas ações hormonais [3]. A enzima que o liga foi identificada em 2008 e chamada de GOAT, grelina O-aciltransferase [3]. O seu RNA mensageiro fica quase restrito ao estômago e ao intestino, os principais tecidos que produzem grelina [3].

A forma ativa, com o ácido graxo, se chama grelina acilada; a forma sem ele é a grelina desacilada. A grelina tem meia-vida muito curta [2], e a butirilcolinesterase é a principal enzima que a inativa em humanos [2]. Ainda assim, o peptídeo pode ser modificado para durar mais e se comportar melhor como remédio [2].

O mesmo gene também codifica um segundo peptídeo, a obestatina, de 23 aminoácidos [2]. No início se publicou que ela agia contra a grelina, mas vários grupos independentes não conseguiram confirmar esses resultados [2], então vale desconfiar do que se diz sobre a obestatina.

A grelina é o hormônio da fome?

Em boa parte, sim. Em pessoas, a grelina quase dobra logo antes de cada refeição e cai na hora seguinte, e num ensaio uma infusão de grelina fez todos os voluntários comerem mais, 28% em média. Mas camundongos que não conseguem produzi-la comem normalmente, então ela é um sinal de fome forte, não o único.

O apelido vem de dois estudos iniciais em pessoas. No primeiro, os pesquisadores coletaram sangue 38 vezes ao longo de 24 horas de 10 pessoas saudáveis que comiam em horários fixos [4]. A grelina no plasma quase dobrou logo antes de cada refeição e caiu ao seu ponto mais baixo na hora seguinte, o inverso da insulina [4].

No segundo, nove voluntários saudáveis receberam uma infusão intravenosa de grelina ou de soro fisiológico num estudo cruzado, randomizado e duplo-cego [5]. Com grelina, todos comeram mais num bufê livre, com aumento médio de 28% [5]. Os autores a chamaram de primeiro hormônio circulante que comprovadamente estimula a ingestão de alimentos em humanos [5]. Trabalhos posteriores encontraram o mesmo: a grelina dada na corrente sanguínea induz fome de forma confiável e aumenta a ingestão em pessoas magras, com obesidade, saudáveis e desnutridas [2].

A realidade é menos simples que o apelido. Camundongos criados sem grelina não mostram mudança significativa no quanto comem, o que, nas palavras de uma revisão assinada por dezenas de pesquisadores da grelina, não sustenta que ela seja um hormônio essencial do início da refeição ou da fome [2]. A fome tem vários sinais, e a grelina é um deles, não o único. Outros hormônios intestinais funcionam ao contrário, como sinais de saciedade: a CCK e o GLP-1, o hormônio por trás dos remédios do nosso comparador de GLP-1.

A grelina e o hormônio do crescimento

A grelina é a chave do próprio corpo para o receptor de secretagogos do hormônio do crescimento. Em pessoas, uma única injeção ou uma infusão de 24 horas de grelina libera hormônio do crescimento. Os secretagogos sintéticos agem nesse mesmo receptor, clonado em 1996, três anos antes de a própria grelina ser encontrada.

O receptor veio antes do hormônio. Compostos sintéticos que liberam hormônio do crescimento da hipófise foram criados muito antes de alguém saber o que eles imitavam. Em 1996, um deles, o MK0677, foi usado para clonar o seu receptor, o GHSR1a [2], e se mostrou que os secretagogos sintéticos do hormônio do crescimento e os peptídeos liberadores de hormônio do crescimento agem sobre ele [2]. Três anos depois, a grelina se revelou o sinal natural desse receptor [2].

Em humanos, uma única injeção intravenosa ou uma infusão contínua de grelina por 24 h induz liberação aguda de hormônio do crescimento [2] e aumenta a secreção pulsátil de hormônio do crescimento em 24 h [2]. Por isso os compostos feitos para agir nesse receptor são descritos em termos de hormônio do crescimento.

O que a dieta e a perda de peso fazem com a grelina

A dieta tende a aumentá-la. Num estudo, quem perdeu 17% do peso com uma dieta de seis meses tinha 24% mais grelina ao longo do dia. Depois de um bypass gástrico aconteceu o contrário: os níveis ficaram 77% abaixo dos de controles com peso normal. A grelina também é baixa na obesidade, o que sugere que ela acompanha o excesso de comida em vez de causá-lo.

Perder peso provoca mudanças no apetite e no gasto de energia que favorecem recuperá-lo [6], e a grelina é uma das candidatas a explicar por quê. Num estudo com 13 pessoas com obesidade, uma dieta de seis meses que tirou 17 por cento do peso inicial se associou a um aumento de 24 por cento na grelina ao longo de 24 horas [6]. O bypass gástrico foi no sentido oposto: apesar de uma perda de peso de 36 por cento, a grelina de 24 horas do grupo operado ficou 77 por cento abaixo da dos controles com peso normal [6], o que, segundo os autores, pode contribuir para o efeito da cirurgia [6].

Isso não faz da grelina alta a causa da obesidade. Os níveis de grelina são baixos na obesidade [2], e a revisão interpreta isso como a grelina sendo consequência, e não causa, de comer em excesso nesses casos [2]. A exceção marcante é a síndrome de Prader-Willi, uma doença genética rara com obesidade grave e grelina circulante muito alta [7]; quem a tem é hiperfágico, com um impulso intenso de comer, e tem níveis de grelina muito altos [2].

Remédios baseados no receptor da grelina

Os remédios que agem no receptor da grelina estão aprovados só para usos restritos. A anamorelina, aprovada no Japão para a caquexia do câncer, aumentou a massa corporal magra mas não a força de preensão em ensaios no câncer de pulmão. A macimorelina oral e a pralmorelina, mais antiga, são aprovadas como exames de deficiência de hormônio do crescimento; a macimorelina, pela FDA dos EUA e pela Agência Europeia de Medicamentos.

Se a grelina estimula o apetite e o hormônio do crescimento, um remédio que a imite poderia ajudar pessoas que estão definhando. Essa foi a ideia por trás da anamorelina, um agonista do receptor da grelina. ROMANA 1 e ROMANA 2 foram ensaios de fase 3 randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, em 93 centros de 19 países, em pessoas com câncer de pulmão de não pequenas células avançado e caquexia [8]; 484 pacientes entraram no ROMANA 1 e 495 no ROMANA 2 [8]. Em 12 semanas, a massa corporal magra subiu com anamorelina em comparação com placebo, uma mediana de 0.99 kg contra -0.47 kg no ROMANA 1 [8]. A força de preensão não melhorou [8], e esse é o problema: mais massa magra não deixou os pacientes mensuravelmente mais fortes. Em janeiro de 2021, o Japão aprovou a anamorelina, vendida como Adlumiz, para a caquexia do câncer de pulmão de não pequenas células, gástrico, de pâncreas e colorretal [11].

O segundo uso é diagnóstico. A macimorelina é um secretagogo do hormônio do crescimento ativo por via oral, e tomar uma dose e medir o hormônio do crescimento liberado depois pode servir para diagnosticar a deficiência de hormônio do crescimento em adultos [9]. Contra o teste de tolerância à insulina, a referência de longa data, ela mostrou sensibilidade de 87% e especificidade de 96% [9], e o ensaio concluiu que a precisão era comparável [9]. Esses dados levaram à sua aprovação pela FDA dos EUA e pela Agência Europeia de Medicamentos para exames diagnósticos em adultos [10]. Ela não foi a primeira: a revisão de 2015 já lista a pralmorelina, outro mimético da grelina, como aprovada para o diagnóstico da deficiência de hormônio do crescimento [2].

Uma terceira ideia não chegou. A grelina acelera o intestino, e na revisão de 2015 vários ensaios testavam miméticos de grelina para gastroparesia diabética e íleo pós-operatório, mas nenhum tinha chegado ao mercado [2].

A grelina além da fome

A grelina também age nos circuitos de recompensa do cérebro, os mesmos ativados pelas drogas de abuso, e afeta o movimento do intestino, o ácido do estômago, o açúcar no sangue e o sono. Essa amplitude explica por que os pesquisadores hoje a descrevem como muito mais que um hormônio da fome.

A revisão de 2015 que reuniu a área lista ações que vão muito além do apetite: aprendizado e memória, motilidade intestinal e secreção de ácido gástrico, o ritmo de sono e vigília, a busca por recompensa, o paladar e o metabolismo da glicose [2]. A grelina ativa circuitos neurais de recompensa que também são ativados pelas drogas de abuso [2].

Para quem está começando, o resumo útil é curto. A grelina é um peptídeo do estômago que sobe antes das refeições, aumenta a fome, libera hormônio do crescimento e sobe quando a pessoa faz dieta. Os remédios aprovados baseados no seu receptor, por enquanto, são limitados: um remédio para caquexia que adiciona massa magra sem força, e exames diagnósticos.