O que é a CCK? O hormônio colecistocinina, explicado

O que é a CCK?

A CCK, abreviação de colecistocinina, é um hormônio peptídico produzido por células do revestimento do intestino delgado e por neurônios do cérebro. Depois de uma refeição, faz a vesícula biliar se contrair, manda o pâncreas liberar enzimas digestivas e ajuda a sinalizar que você está satisfeito. Também é o neuropeptídeo mais abundante do cérebro humano.

CCK é a sigla de colecistocinina, um nome formado por raízes gregas que significa "que move a vesícula". Foi exatamente assim que ela foi descoberta. Em 1928, Ivy e Oldberg mostraram que um fator do intestino superior fazia a vesícula biliar se contrair e que não era a secretina, o primeiro hormônio intestinal descoberto, então chamaram o novo hormônio de CCK [2]. Uma revisão posterior a descreve da mesma forma: descoberta em 1928 em extratos do intestino delgado como um fator que contrai a vesícula [1].

Foram precisas quatro décadas para descobrir o que era esse fator. Sua estrutura, publicada em 1968, era um peptídeo com uma sequência de 33 aminoácidos [2], uma cadeia curta de aminoácidos como as que o nosso módulo de noções básicas sobre peptídeos explica. Hoje sabemos que o gene da CCK produz vários tamanhos do mesmo mensageiro: seis peptídeos bioativos diferentes, da CCK-83 até a CCK-5, em formas sulfatadas e não sulfatadas [3]. A família é antiquíssima: uma revisão recente situa a sua história em quase 600 milhões de anos [3].

Junto com a secretina e a gastrina, a CCK forma o trio clássico de hormônios intestinais [5]. Mas chamá-la só de hormônio intestinal é pouco. A CCK é produzida em dois lugares principais, as células endócrinas I do intestino delgado e os neurônios do cérebro [1], e é o neuropeptídeo mais abundante do cérebro humano [5]. Ou seja, a CCK é ao mesmo tempo um hormônio que circula no sangue e um neurotransmissor que passa de um neurônio a outro.

Onde a CCK é produzida e o que a faz subir?

No intestino, a CCK vem das células I do revestimento do intestino delgado, que a liberam quando proteínas e gorduras chegam do estômago; os carboidratos liberam só pequenas quantidades. No sangue fica em torno de 1 pmol/l entre as refeições e sobe para 3 a 5 pmol/l nos 20 minutos seguintes a comer.

A CCK do seu sangue vem principalmente das células I, células produtoras de hormônios espalhadas pelo revestimento do intestino delgado cuja superfície fica em contato com o interior do intestino [1]. Os livros didáticos costumam chamar a CCK de hormônio duodenal, por causa do primeiro trecho do intestino delgado, mas uma revisão recente de Jens Rehfeld considera isso enganoso: as células I continuam pelo jejuno e pelo íleo e, como esses trechos são muito mais longos, cada um produz bem mais CCK do que o duodeno [2].

O que liga as células I é a própria refeição. Exames de sangue específicos confirmaram que os alimentos ricos em proteínas e gorduras são o estímulo mais importante, enquanto os carboidratos liberam só pequenas quantidades de CCK [1]. Essa é a resposta à pergunta comum sobre quais alimentos liberam CCK: são as proteínas e as gorduras de uma refeição, não um ingrediente específico.

As quantidades são baixas em comparação com a maioria dos outros hormônios intestinais e pancreáticos [1]. Entre as refeições, a concentração de CCK no plasma fica em torno de 1 pmol/l, muitas vezes menos; nos 20 minutos seguintes a comer sobe para 3 a 5 pmol/l, volta a cair e atinge um segundo pico depois de 1.5 a 2 horas [1]. Nas pessoas, a CCK-33 é a forma principal no sangue [1].

O cérebro é uma fábrica ainda maior. A maior parte da CCK dos mamíferos não é produzida no intestino, e sim nos neurônios e, a julgar pelo seu RNA mensageiro, o cérebro expressa de quatro a cinco vezes mais CCK do que o revestimento do intestino delgado [2].

O que a CCK faz na digestão?

A CCK coordena a resposta a uma refeição rica em gordura e proteína. Faz a vesícula se contrair e o esfíncter de Oddi relaxar para que a bile chegue ao intestino, leva o pâncreas a liberar enzimas digestivas, deixa o esvaziamento do estômago mais lento e reduz o ácido gástrico por meio da somatostatina.

Pense na CCK como o sinal que diz "chegaram gordura e proteína, mandem as ferramentas para digeri-las". Por meio do seu primeiro receptor, a CCK medeia a contração da vesícula biliar, o relaxamento do esfíncter de Oddi (a válvula por onde a bile e o suco pancreático entram no intestino), o crescimento do pâncreas e a sua secreção de enzimas, o atraso do esvaziamento gástrico e a inibição da secreção de ácido gástrico por meio da somatostatina do estômago [1].

• Bile. A bile do fígado fica armazenada na vesícula biliar. A CCK a libera no intestino por meio da contração e do relaxamento rítmicos dos músculos do ducto biliar e do esfíncter de Oddi [1].
• Enzimas do pâncreas. A CCK regula a secreção de enzimas pancreáticas com tanta potência que parece bastar para explicar toda essa secreção [1].
• Ritmo. A CCK atrasa o esvaziamento gástrico, de modo que a comida sai do estômago mais devagar [1].
• Ácido. A CCK reduz o ácido do estômago de forma indireta, liberando somatostatina, um hormônio que funciona como freio [1].

Alterações na liberação de CCK aparecem em algumas condições digestivas: a secreção de CCK está prejudicada na doença celíaca e na bulimia nervosa [5]. Uma revisão recente traz alguma perspectiva sobre a vesícula: as crises de cálculo biliar são dolorosas, mas hoje a retirada cirúrgica é rápida e descomplicada, e a vida sem vesícula é bastante normal [2].

Receptores da CCK: CCK-A, CCK-B e gastrina

A CCK age por dois receptores principais. O CCK-A, hoje chamado CCK1, é o receptor "alimentar" por trás dos efeitos sobre a vesícula, o pâncreas e a saciedade, e só se liga à forma sulfatada da CCK. O CCK-B, ou CCK2, é o principal receptor do cérebro e é idêntico ao receptor de gastrina do estômago.

Se você encontrou esses nomes de receptores numa aula de fisiologia, aqui vai a versão curta. A CCK e a gastrina, o hormônio do ácido do estômago, pertencem a uma mesma família de peptídeos aparentados, e as duas são chaves naturais do receptor gastrina/CCK-B, enquanto o receptor CCK-A só se liga a peptídeos de CCK sulfatados [4].

• CCK-A, ou CCK1, o receptor "alimentar". Cuida das funções digestivas da seção anterior e do sinal de saciedade da próxima. É exigente: precisa de um grupo sulfato em uma tirosina da CCK, e por isso quase não reconhece a gastrina [1].
• CCK-B, ou CCK2, o receptor "cerebral". É o receptor de CCK predominante no cérebro, e o receptor de gastrina clonado a partir do estômago acabou se revelando o mesmo receptor [1]. Liga-se igualmente bem às formas sulfatadas e não sulfatadas [1].

Essa sobreposição com a gastrina explica por que os dois hormônios são tantas vezes ensinados juntos. A gastrina é produzida principalmente nas células G da parte baixa do estômago (o antro) e do duodeno, e regula a secreção de ácido e o crescimento do revestimento do estômago [4]; a CCK é produzida nas células I, mais abaixo, e nos neurônios. Um terceiro receptor da CCK, o GPR173, foi identificado recentemente em tecido cerebral, e o seu papel fora do cérebro ainda não foi publicado [2].

A CCK dá sensação de saciedade?

Sim, no curto prazo. A CCK foi o primeiro sinal intestinal que se mostrou capaz de reduzir a ingestão: num dos primeiros estudos em pessoas, uma infusão fez 12 homens magros comerem em média 122 g a menos e pararem antes. O sinal sobe pelo nervo vago até o cérebro. Encurta uma refeição; sozinho, não define o peso corporal.

A CCK ocupa na ciência do apetite um lugar que nenhum outro hormônio intestinal pode reivindicar. Em 1973, Gibbs e colegas descobriram que a CCK administrada de fora do corpo inibe a ingestão de alimentos [1], e uma revisão recente a chama de primeiro sinal intestinal de saciedade já descoberto [2]. Saciedade aqui significa a sensação que encerra uma refeição.

Depois vieram os experimentos em pessoas. Num estudo, uma infusão intravenosa de CCK-8, a forma curta de oito aminoácidos, reduziu a ingestão de alimentos em média 122 g em 12 homens magros em comparação com soro fisiológico, e os homens comeram menos e pararam de comer antes [6]. Um estudo seguinte do mesmo grupo encontrou o mesmo na obesidade: seis de oito homens com obesidade comeram bem menos durante a infusão do que com soro fisiológico [7].

O caminho é um nervo, não o sangue chegando ao cérebro. A CCK age sobre receptores CCK1 do nervo vago, que vai do intestino ao tronco encefálico [1], e o sinal chega depois ao hipotálamo pelo núcleo do trato solitário e pela área postrema do tronco encefálico [1]. Ela trabalha junto com o GLP-1 e o PYY, outros hormônios intestinais que avisam o cérebro pelas mesmas fibras vagais para regular a ingestão [2].

Um achado surpreende muita gente: a CCK não está baixa na obesidade. A CCK no plasma, em jejum e depois de refeições mistas, é a mesma em pessoas magras e com obesidade [2], e a revisão conclui que as alterações da CCK encontradas na obesidade e nos transtornos alimentares são modestas e dificilmente decisivas [2].

Por que não existe remédio de CCK para emagrecer

Porque, quando a ideia foi testada de verdade, falhou. Num ensaio de 24 semanas, 701 pessoas com sobrepeso ou obesidade tomaram um remédio que ativa o receptor CCK1, o GI181771X, ou placebo junto com uma dieta de poucas calorias. Ele não reduziu o peso nem a cintura, e os efeitos digestivos foram mais comuns do que com placebo.

Se a CCK faz as pessoas comerem menos, por que não existe uma versão de CCK da semaglutida? Os próprios autores do primeiro estudo em pessoas achavam que o octapeptídeo era promissor como supressor do apetite [6]. O teste decisivo veio décadas depois.

Num ensaio duplo-cego, pacientes com obesidade, ou com sobrepeso e fatores de risco, foram sorteados para 24 semanas de GI181771X, um remédio que ativa o receptor CCK1, em doses diferentes, ou para um placebo equivalente, junto com uma dieta de poucas calorias [8]. No total, 701 pacientes foram randomizados [8]. O GI181771X não reduziu o peso corporal nem teve efeito sobre a circunferência da cintura ou outros marcadores de risco cardiometabólico, e os efeitos colaterais gastrointestinais foram mais comuns do que com placebo [8]. A conclusão dos autores foi direta: o receptor CCK-A, sozinho, não tem papel central no equilíbrio energético de longo prazo [8].

Essa é a grande diferença em relação ao GLP-1. Um sinal de CCK encerra uma refeição, mas neste ensaio deixar esse sinal mais forte por 24 semanas não mudou o peso [8]. Os remédios baseados no GLP-1 e no GIP, por outro lado, hoje são amplamente usados para tratar diabetes e obesidade [2]; a nossa comparação dos GLP-1 resume o que esses ensaios encontraram. A CCK não sumiu da pesquisa metabólica: para o diabetes, uma revisão recente diz que, por razões de segurança, qualquer tentativa de usar um agonista do receptor da CCK teria de ser em doses baixas e combinada com análogos das grandes incretinas, como o GLP-1 [2].

A CCK no cérebro: memória e ansiedade

No cérebro, a CCK é um neurotransmissor, liberado por neurônios em vez de circular no sangue. Camundongos sem o gene da CCK perdem memória e mostram mais ansiedade. Nas pessoas, o pequeno fragmento CCK-4 pode desencadear ataques de pânico, e por isso os pesquisadores o usam para estudar o transtorno de pânico.

A CCK é o transmissor peptídico predominante no cérebro, presente em quantidades que superam qualquer outro neuropeptídeo [3]. A sua função ali ainda está sendo mapeada, mas duas linhas de evidência se destacam.

A primeira é a memória. Camundongos criados sem um gene da CCK funcional perdem a memória e mostram mais ansiedade [2].

A segunda é o pânico. Administrar CCK-4, um fragmento de quatro aminoácidos que age sobre o receptor CCK-B, induz ataques de pânico, e isso foi estudado com cuidado em pessoas [2]. Por isso os pesquisadores usam a CCK-4 para estudar o pânico em condições controladas. Num estudo, 92 homens e mulheres saudáveis sem histórico psiquiátrico receberam CCK-4 para testar se variantes do gene do receptor CCK-B mudavam a sua resposta; não mudavam [9]. Em outro, randomizado e duplo-cego, vinte e quatro voluntários adultos receberam CCK-4 ou placebo enquanto a sua atividade cerebral era registrada [10]. São testes de laboratório em voluntários, não tratamentos.

A CCK é usada como remédio?

Sim, como exame diagnóstico, não como tratamento. O sincalide, vendido como Kinevac, é uma cópia sintética do octapeptídeo C-terminal da CCK, os seus oito últimos aminoácidos. É injetado para contrair a vesícula durante um exame de imagem, para coletar secreções do pâncreas ou para acelerar a passagem do contraste de bário pelo intestino delgado.

O uso médico da CCK vem direto do seu nome. O sincalide, vendido nos Estados Unidos como Kinevac, é descrito na sua bula como um octapeptídeo C-terminal de colecistocinina preparado por síntese [11], ou seja, o fragmento de oito aminoácidos da CCK fabricado em laboratório. Todos os seus usos aprovados são diagnósticos:

• Contrair a vesícula para avaliá-la com exames de imagem, ou coletar bile concentrada para análise [11].
• Estimular a secreção do pâncreas, junto com a secretina, antes de colher uma amostra para análise [11].
• Acelerar a passagem de um contraste de bário pelo intestino delgado durante exames de raio X [11].

Isso combina com a literatura mais antiga, que descreve a estimulação com CCK como útil em exames diagnósticos de doenças da vesícula e do pâncreas e de carcinomas medulares da tireoide [5]. Quando dado como injeção intravenosa rápida, a bula avisa que pode causar náusea passageira, vômitos, dor ou cólica abdominal, tontura ou vermelhidão [11], e para reduzir esse risco orienta administrá-lo como infusão intravenosa mais lenta [11]. É um remédio de exame; a sua bula não traz nenhum uso para apetite ou peso.