Para que serve o Cerebrolysin? O que os ensaios mostram

O que é o Cerebrolysin?

O Cerebrolysin, também escrito cerebrolisina, é uma mistura de peptídeos pequenos e aminoácidos obtidos de cérebro de porco, dada numa série de infusões intravenosas. É usado depois de AVC e lesões cerebrais e para a demência em mais de 45 países, sobretudo Rússia, Leste Europeu e Ásia. O seu mecanismo de ação exato é incerto.

A maioria dos peptídeos de que se ouve falar é uma única molécula definida: uma cadeia de sequência conhecida, fabricada em laboratório. O Cerebrolysin é diferente. A revisão Cochrane sobre o seu uso no AVC o descreve como uma mistura de peptídeos de baixo peso molecular e aminoácidos derivados de cérebro suíno [1], ou seja, de porco. Uma revisão de 2021 o agrupa com um produto russo parecido, o Cortexin, como preparados neuropeptídicos de peptídeos biologicamente ativos isolados de cérebros de porco [5].

Isso faz dele um produto, e não um composto único, mais próximo de um extrato do que de um peptídeo sintético como a semaglutida ou o BPC-157. Ele é dado numa série de infusões intravenosas diárias [4], e a revisão de 2021 observa que precisar de infusões frequentes já é, por si só, um peso do tratamento [5].

Onde ele é usado? Segundo essa mesma revisão, o Cerebrolysin é usado para tratar traumatismo cranioencefálico, AVC e demência em mais de 45 países, entre eles Rússia e China [5]. A revisão Cochrane sobre o AVC o descreve como muito usado no AVC isquêmico agudo na Rússia, no Leste Europeu, na China e em outros países asiáticos e pós-soviéticos [1]. Como ele funciona não está resolvido: os revisores descrevem o seu mecanismo de ação exato como incerto [5], e as suas supostas propriedades protetoras do cérebro como potenciais [1].

O Cerebrolysin funciona para AVC?

Não de forma convincente. O seu maior ensaio, com 1.070 pacientes com AVC na Ásia, não achou diferença na medida principal. A revisão Cochrane de 2023, com sete ensaios, concluiu que ele provavelmente muda pouco ou nada as mortes. Um ensaio de reabilitação menor, financiado pelo fabricante, relatou melhor função do braço e chamou o próprio resultado de exploratório.

O AVC é o principal uso do Cerebrolysin, então é onde a evidência mais importa. Há três peças que vale conhecer.

• O maior ensaio foi neutro. Um ensaio duplo-cego na Ásia incluiu 1.070 pacientes [2], sorteados nas 12 horas seguintes a um AVC isquêmico [2]. O seu desfecho confirmatório não mostrou diferença significativa entre Cerebrolysin e placebo [2]. Uma análise post hoc, feita depois de conhecidos os resultados, encontrou uma tendência favorável nos pacientes mais graves, que os autores disseram que precisava ser confirmada por outro ensaio [2].
• A revisão independente não encontra efeito sobre a mortalidade. A revisão Cochrane de 2023 reuniu sete ensaios randomizados com 1.773 participantes [1]. Ela concluiu que o Cerebrolysin ou o produto parecido Cortexin provavelmente mudam pouco ou nada a mortalidade por qualquer causa [1]. Nenhum dos estudos incluídos relatou o desfecho que mais importa depois de um AVC, morte ou dependência ao fim do acompanhamento [1], e o fabricante apoiou três dos estudos multicêntricos [1].
• Um ensaio de reabilitação foi positivo. O CARS incluiu 208 pacientes [3] que também fizeram um programa padronizado de reabilitação de 21 dias [3]. No seu desfecho primário, um teste de função do braço no dia 90 [3], relatou uma grande superioridade do Cerebrolysin sobre o placebo [3]. O ensaio foi financiado pelo fabricante, a EVER Neuro Pharma [3], e os autores o descrevem como exploratório, com uma amostra relativamente pequena, que precisa ser confirmado num ensaio grande [3].

Somando tudo, para a evidência randomizada reunida aqui: o maior ensaio e a revisão independente não mostram benefício nas suas perguntas principais, e os resultados positivos vêm de análises menores ou post hoc que os próprios autores dizem que precisam ser confirmadas.

O Cerebrolysin funciona para demência?

As revisões encontram pequenas melhoras nas pontuações cognitivas, mas com evidência fraca. Uma revisão Cochrane de seis ensaios em demência vascular achou benefícios a partir de estudos de qualidade muito baixa e com alto risco de viés, talvez pequenos demais para importar. Uma revisão mais ampla classificou a certeza como baixa a muito baixa.

O Cerebrolysin também é promovido para problemas de memória, sobretudo a demência vascular, a causada por danos na irrigação sanguínea do cérebro. O melhor resumo é a revisão Cochrane de 2019, que encontrou seis ensaios randomizados com um total de 597 participantes [4].

No papel o resultado foi positivo: ciclos de Cerebrolysin intravenoso melhoraram a cognição e a função geral [4]. Mas os autores logo acrescentam que os dados não são definitivos [4]. Os ensaios eram heterogêneos e com alto risco de viés, e, se houver benefícios, eles podem ser pequenos demais para ter relevância clínica [4]. Quando o financiamento foi informado, todos os estudos tinham apoio da indústria farmacêutica [4]. A conclusão deles é direta: o Cerebrolysin continua sendo usado e promovido para demência vascular, mas a evidência que o sustenta é fraca [4].

Uma revisão de 2021 sobre nootrópicos de origem animal, o Cerebrolysin e dois produtos parecidos, chegou a um ponto parecido. Nos seus estudos, o risco de viés foi de moderado a alto e a certeza da evidência de baixa a muito baixa [5], e os efeitos encontrados foram modestos e provavelmente menores do que se consideraria clinicamente relevante [5].

Para a doença de Alzheimer, uma metanálise de 2015 de 6 ensaios controlados por placebo [6] concluiu que o Cerebrolysin tem um efeito benéfico geral e uma relação benefício-risco favorável na doença leve a moderada [6]. É a leitura mais positiva desta lista, e convive com duas revisões independentes que classificam a evidência como fraca.

Por que é difícil julgar a evidência sobre o Cerebrolysin

Porque os ensaios são pequenos, diferentes entre si e muitas vezes com risco de viés. Os revisores acharam dados de desfecho incompletos em quatro de sete ensaios de AVC, doses e durações que mudam de estudo para estudo, acompanhamento de 15 dias a três anos e apoio do fabricante por trás de muitos estudos.

Quem pesquisar Cerebrolysin vai encontrar afirmações categóricas nos dois sentidos. O motivo é a forma da evidência, e vale ver por que cada revisão chega aonde chega.

Primeiro, os ensaios não se parecem entre si. Na demência vascular, os estudos incluídos testaram doses e durações de tratamento diferentes [4], com acompanhamento de 15 dias a três anos [4]. A revisão de 2021 sobre nootrópicos de origem animal observa que, embora esses medicamentos sejam usados em vários países, os relatos sobre a sua eficácia têm sido conflitantes [5]. Juntar estudos tão diferentes num único número é possível, mas o número só é tão sólido quanto os estudos que estão por baixo dele.

Segundo, os problemas de qualidade se repetem. Na revisão sobre o AVC, os dados de desfecho incompletos foram considerados de baixo risco de viés em três estudos e de alto risco nos quatro restantes [1], e dois estudos foram considerados de alto risco por outros vieses [1].

Terceiro, boa parte da pesquisa é financiada pelo fabricante. O fabricante apoiou três dos estudos multicêntricos sobre AVC [1], financiou o ensaio de reabilitação positivo [3] e, na demência vascular, todos os estudos que informaram o financiamento tinham apoio da indústria [4]. Financiamento da indústria não torna um resultado errado. É um motivo para dar mais peso às revisões independentes. A revisão sobre demência vascular termina pedindo ensaios com poder suficiente e metodologicamente robustos [4], e as conclusões da revisão sobre AVC são que o Cerebrolysin provavelmente não traz benefício sobre a mortalidade e pode aumentar os eventos adversos graves não fatais [1].

O Cerebrolysin é seguro?

Nos ensaios, a taxa geral de efeitos colaterais foi parecida com a do placebo. Mas a revisão Cochrane de 2023 sobre AVC encontrou evidência de certeza moderada de um aumento dos eventos adversos graves não fatais com Cerebrolysin, uma razão de risco de 2,39 em três ensaios. As revisões em demência não acharam diferença.

As taxas gerais de eventos adversos se parecem com as do placebo. No AVC, o Cerebrolysin ou misturas de peptídeos parecidas podem mudar pouco ou nada o número total de pessoas com eventos adversos [1]. Numa revisão de ensaios sobre demência não houve diferença nos eventos adversos graves [5], e a revisão sobre demência vascular não encontrou sinais de efeitos adversos [4].

O único sinal que se destaca vem da revisão sobre AVC. Ela encontrou um aumento do número de pessoas com eventos adversos graves não fatais: uma razão de risco de 2,39 em 3 ensaios e 1.335 participantes, com evidência de certeza moderada [1]. Os autores colocam isso entre as suas conclusões principais: um possível aumento dos eventos adversos graves não fatais com o uso de Cerebrolysin [1].

Todos esses ensaios usaram o produto licenciado, dado por infusão sob supervisão médica. Nenhum deles diz nada sobre o que é vendido na internet com o mesmo nome.