Somatropina: la hormona del crecimiento humana recombinante aprobada por la FDA

La somatropina es la hormona del crecimiento humana recombinante (HGH), una proteína de 191 aminoácidos producida mediante tecnología de ADN recombinante e idéntica en secuencia a la hormona del crecimiento que fabrica de forma natural la hipófisis. Está aprobada por la FDA desde 1985 y es el tratamiento estándar de una larga lista de afecciones en las que el cuerpo no produce suficiente hormona del crecimiento o no responde a ella con normalidad. Es también uno de los péptidos más estrictamente regulados de EE. UU.: la ley federal convierte su distribución para cualquier uso no aprobado por la FDA en un delito penal.

¿Qué es la somatropina?

Somatropina es el nombre adoptado en Estados Unidos para la hormona del crecimiento humana recombinante cuya secuencia coincide con la hormona hipofisaria humana nativa de 191 residuos. Se produce insertando el gen humano de la GH en líneas celulares de E. coli o de mamífero y purificando después la proteína resultante. Entre las marcas están Genotropin, Norditropin, Humatrope, Saizen, Omnitrope, Nutropin y Zomacton, con biosimilares disponibles desde 2006.

La molécula en sí es una proteína en haz de cuatro hélices plegada alrededor de dos puentes disulfuro intramoleculares. Es idéntica en secuencia primaria a la forma dominante de 22 kDa de la hormona del crecimiento hipofisaria humana, y por eso la FDA le da el mismo nombre genérico con independencia de la línea celular de producción [1]. El contexto histórico importa: antes de la tecnología del ADN recombinante, la única fuente de HGH era el extracto hipofisario de cadáver, que se retiró en 1985 después de que varios receptores desarrollaran la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. La somatropina recombinante sustituyó ese mismo año a la HGH de origen hipofisario y es lo que hizo posible la terapia moderna con hormona del crecimiento.

El panorama de fabricantes incluye hoy tanto productos de inyección diaria como análogos de acción prolongada semanales. Ngenla (somatrogón) y Skytrofa (lonapegsomatropina) son derivados de HGH de acción prolongada semanal aprobados recientemente. Son moléculas técnicamente distintas, con nombres DCI distintos, pero pertenecen a la misma familia terapéutica que la somatropina y se usan cada vez más en el déficit de GH pediátrico, donde la adherencia es un reto.

¿Cómo funciona?

La somatropina se une al receptor de la hormona del crecimiento (GHR), un homodímero que transduce una cascada de señalización JAK2-STAT5. Su activación en el hígado impulsa la producción del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que es el principal mediador del crecimiento y de muchos de los efectos metabólicos de la GH. La señalización directa del receptor de GH en otros tejidos (tejido adiposo, músculo esquelético, hueso) aporta el resto.

The GH receptor is a single-transmembrane class I cytokine receptor. El receptor de GH está en la membrana como un dímero constitutivo, no es la hormona la que lo une. La unión realinea ese dímero, lo que recoloca las quinasas JAK2 intracelulares para que puedan activarse entre sí, y la cascada que sigue impulsa la transcripción génica [1]. La diana transcripcional más importante en el hígado es IGF1, el gen que codifica el IGF-1. El IGF-1 circulante es lo que produce la mayor parte de la respuesta de crecimiento sistémica y una fracción grande de los efectos metabólicos.

Los efectos directos de la GH en su receptor en tejidos no hepáticos son distintos de los efectos mediados por el IGF-1. En el tejido adiposo, la GH estimula la lipólisis a través de la lipasa sensible a hormonas, lo que produce el cambio de composición corporal hacia menos masa grasa que define la sustitución con GH en adultos con déficit. En el músculo esquelético y el hueso, la GH contribuye a la función de la placa de crecimiento y a la síntesis proteica. La GH también antagoniza la acción de la insulina, aunque el mecanismo no es directamente de la célula beta: pasa por el hígado y los tejidos periféricos, en buena medida por una mayor disponibilidad de ácidos grasos libres, y por eso hay que vigilar la glucosa durante el tratamiento [2].

¿Qué muestra la evidencia?

La somatropina es uno de los terapéuticos peptídicos con la evidencia más rigurosa de la medicina moderna. Tiene evidencia de nivel de ensayo aleatorizado de fase 3 en todo el conjunto de indicaciones aprobadas y décadas de seguimiento poscomercialización, incluida la gran cohorte multinacional SAGhE. La evidencia es consistentemente positiva para restaurar el crecimiento, normalizar la composición corporal y mejorar la calidad de vida en las poblaciones aprobadas.

En el déficit de hormona del crecimiento pediátrico, la somatropina produce una respuesta robusta de crecimiento de recuperación que se traduce en tallas adultas finales dentro o cerca del rango diana genético en la mayoría de los niños tratados. Los metanálisis y los datos agrupados de registros a largo plazo publicados por Ranke y colaboradores establecieron la relación entre las características basales y los resultados de talla final en el déficit de GH pediátrico y en otras indicaciones aprobadas de talla baja [3]. En el síndrome de Turner, el ensayo aleatorizado canadiense de referencia de Stephure y del Canadian Growth Hormone Advisory Committee demostró una ganancia clínicamente relevante de talla adulta frente a controles no tratados [4].

En el déficit de hormona del crecimiento del adulto, la declaración de consenso fundacional de la Growth Hormone Research Society y la guía de práctica clínica de la AACE definen tanto cómo diagnosticar el déficit del adulto como qué respalda la evidencia controlada en cuanto a resultados del tratamiento, incluidas la composición corporal, la capacidad de ejercicio, la densidad mineral ósea, el perfil lipídico y la calidad de vida [5]. Los estudios que sustentan esas guías usaron uniformemente un déficit de GH del adulto confirmado como criterio de entrada, no quejas subjetivas en adultos sanos.

El panorama de seguridad a largo plazo lo marca la cohorte SAGhE (Safety and Appropriateness of Growth hormone treatments in Europe), que siguió a casi 25.000 pacientes tratados en la infancia en Francia, Países Bajos, Bélgica, Suecia, Reino Unido y otros países europeos. El análisis francés de SAGhE, de Carel y colaboradores, planteó pronto dudas sobre la mortalidad cardiovascular a largo plazo en pacientes tratados por indicaciones distintas del déficit de GH, mientras que análisis posteriores de otras ramas de SAGhE sugirieron que la señal era más débil o inexistente [6]. La señal de segundos tumores en supervivientes de cáncer tratados con GH se ha estudiado repetidamente, con resultados tranquilizadores pero no inequívocos. Son preguntas abiertas reales en la literatura y conviene conocerlas.

La evidencia de la somatropina fuera de sus indicaciones aprobadas es bastante más delgada. El clásico estudio de Rudman en el NEJM en 1990 describió cambios de masa magra y masa grasa en 12 hombres mayores a lo largo de seis meses, y todavía se cita como el origen de la idea de la "GH antienvejecimiento", pero ese único estudio pequeño y no controlado según los estándares actuales no se ha replicado a gran escala en adultos sanos, y sus hallazgos no se extienden a desenlaces como la mortalidad, la función o la cognición [7]. Para los adultos sanos, la evidencia controlada no respalda el uso de GH como intervención antienvejecimiento o de rendimiento.

Situación en la FDA y regulatoria

La somatropina está aprobada por la FDA en una lista amplia de indicaciones que abarca trastornos del crecimiento pediátricos y el déficit de hormona del crecimiento del adulto. Su marco regulatorio es inusual en un aspecto: el 21 U.S.C. § 333(e), promulgado como parte de la FDA Modernization Act de 1997, convierte la distribución de HGH para cualquier uso no aprobado por la FDA en un delito federal castigado con prisión, aparte de las reglas generales de prescripción fuera de indicación.

Las indicaciones pediátricas aprobadas incluyen el déficit de hormona del crecimiento, el síndrome de Turner, el síndrome de Prader-Willi, la talla baja idiopática, el retraso del crecimiento por enfermedad renal crónica, el déficit de SHOX, el síndrome de Noonan y los niños pequeños para la edad gestacional que no logran un crecimiento de recuperación. Las indicaciones aprobadas en adultos incluyen el déficit de hormona del crecimiento del adulto (con pruebas diagnósticas confirmatorias) y el síndrome de desgaste asociado al VIH. No hay ninguna indicación aprobada para adultos sanos a ninguna edad, incluidos los cambios de composición corporal ligados a la edad.

El 21 U.S.C. § 333(e) es la parte del marco que más se malinterpreta. La ley convierte en delito federal distribuir a sabiendas, o poseer con intención de distribuir, HGH para cualquier uso distinto del tratamiento de una enfermedad u otra condición médica reconocida cuando ese uso ha sido autorizado por el secretario de Salud y Servicios Humanos (en la práctica, una indicación aprobada por la FDA). La Agencia Mundial Antidopaje prohíbe además la HGH en todo momento dentro de la categoría S2 (hormonas peptídicas, factores de crecimiento, sustancias afines y miméticos), y las grandes ligas deportivas estadounidenses la analizan por su cuenta.

Perfil de seguridad y efectos secundarios

A las dosis aprobadas por la FDA para indicaciones aprobadas, los eventos adversos frecuentes son retención de líquidos, edema periférico, artralgias, mialgias, dolor de cabeza y reacciones en el punto de inyección. Entre los efectos metabólicos está una pequeña reducción de la sensibilidad a la insulina. Las fichas técnicas pediátricas llevan advertencias específicas para el síndrome de Prader-Willi con obesidad grave, y las de adultos contraindican la enfermedad maligna activa y la enfermedad crítica aguda.

El efecto de clase más constante de la somatropina a dosis terapéuticas es la retención de líquidos, que se manifiesta como edema periférico, síntomas de túnel carpiano y artralgias, y depende de la dosis. Esos efectos suelen responder al ajuste de dosis y son la razón principal de que la titulación en el déficit de GH del adulto sea lenta y esté guiada bioquímicamente (monitorización del IGF-1) en lugar de basarse en el peso [5]. Las reacciones en el punto de inyección y el dolor de cabeza a corto plazo también son frecuentes, pero leves.

Las advertencias clínicamente más importantes dependen de la situación. En el síndrome de Prader-Willi con obesidad grave y apnea del sueño se han notificado muertes súbitas durante el inicio de la terapia con GH, y la ficha técnica exige estudios de sueño basales y evaluación respiratoria. En la enfermedad crítica aguda, el ensayo de Takala mostró un aumento de la mortalidad en pacientes de UCI que recibieron GH a dosis altas, y esa es la base de la contraindicación en ese contexto. La enfermedad maligna activa es una contraindicación por preocupaciones teóricas de que el IGF-1 favorezca el crecimiento tumoral, aunque no se ha establecido de forma definitiva una relación clínica entre la GH a dosis terapéuticas y nuevos cánceres.

Los datos observacionales a largo plazo de SAGhE han dado forma a lo que decimos sobre el riesgo décadas después del tratamiento, y siguen siendo un panorama en evolución. Los primeros análisis franceses de SAGhE sugirieron una mortalidad elevada en pacientes tratados en la infancia por talla baja no debida a déficit de GH, mientras que análisis posteriores moderaron esos hallazgos y otras cohortes nacionales no los reprodujeron con la misma magnitud [6]. El marco honesto es este: la terapia con GH iniciada en la infancia a dosis aprobadas parece aceptablemente segura en el seguimiento a largo plazo, con algunas preguntas abiertas sobre las indicaciones distintas del déficit de GH y sobre las exposiciones acumuladas altas.

Qué lugar ocupa en la terapia con péptidos

La somatropina se sitúa en la cúspide del eje de la hormona del crecimiento como la molécula que activa directamente el receptor de GH. El resto de la "terapia con péptidos" alrededor de ese eje está aguas arriba: los análogos de GHRH amplifican la señal hipotalámica que dispara la liberación endógena de GH, y los agonistas del receptor de grelina activan una vía orexigénica paralela. Entender la somatropina hace coherente el resto del panorama de péptidos del eje de la GH.

La comparación farmacológica más cercana es la tesamorelina, un análogo de GHRH aprobado para la lipodistrofia asociada al VIH. La tesamorelina amplifica los pulsos propios de GH del cuerpo en lugar de suministrar GH directamente, lo que conserva el control por retroalimentación pero limita la magnitud del efecto a lo que la hipófisis puede producir. La somatropina se salta ese paso y suministra la propia GH, lo que produce efectos mayores y más rápidos pero elimina la retroalimentación negativa.

El espacio de los análogos de GHRH aguas arriba incluye además el CJC-1295 en dos formas, y una tercera familia mecanísticamente distinta son los agonistas del receptor de grelina (GHSR-1a), entre ellos la y la ipamorelina y el compuesto oral MK-677. Ninguno de ellos está aprobado por la FDA. La somatropina es el único agonista directo del receptor de GH con aprobación de la FDA y el único con una base de evidencia amplia en varias indicaciones.

Para un mapa más amplio de cómo el eje de la GH interactúa con la familia del GLP-1, que incluye la semaglutida y tirzepatida, la biología de fondo se cubre en nuestro módulo gratuito los péptidos y tu cuerpo módulo. Para el contexto legal de la HGH frente a otros péptidos aprobados por la FDA, consulta nuestra guía de aprobación de péptidos.