IGF-1 LR3: el análogo de IGF-1 de acción prolongada

El IGF-1 LR3 es un análogo recombinante del IGF-1 humano que contiene una extensión N-terminal de 13 aminoácidos y una sustitución puntual (glutamato-3 a arginina-3) que en conjunto reducen drásticamente la unión a las proteínas de unión a IGF (IGFBP). esto extiende enormemente su vida media efectiva y aumenta la fracción de IGF-1 libre bioactivo disponible para unirse al receptor de IGF-1. se utiliza como reactivo de investigación, pero no está aprobado para uso humano por ninguna agencia reguladora.

¿qué es el IGF-1 LR3?

El IGF-1 LR3 es una versión modificada de 83 aminoácidos del IGF-1 nativo que se desarrolló originalmente como una herramienta de investigación para permitir la estimulación sostenida del receptor de IGF-1 en cultivos celulares sin la rápida degradación que confunde al IGF-1 nativo. sus diferencias estructurales con el IGF-1 nativo son específicas y consecuentes.

el IGF-1 humano nativo es un polipéptido de cadena sencilla de 70 aminoácidos que circula casi en su totalidad (más del 98 por ciento) unido a una familia de seis proteínas de unión a IGF (IGFBP-1 a IGFBP-6). las IGFBP funcionan tanto como un reservorio (extendiendo la vida media circulante del IGF-1 de unos pocos minutos a horas) como un modulador (limitando la cantidad de IGF-1 libre bioactivo que llega al receptor en cualquier momento). cuando los investigadores desean estudiar la señalización del receptor de IGF-1 de forma aislada, el sistema de amortiguación de IGFBP es una complicación, porque el IGF-1 añadido exógenamente es secuestrado rápidamente.

el IGF-1 LR3 resuelve ese problema mediante dos modificaciones estructurales: una extensión N-terminal de 13 residuos derivada de la secuencia señal del IGF-1, y la sustitución del glutamato en la posición 3 por arginina (de ahí la "R3"). la extensión N-terminal y la sustitución R3 reducen la afinidad de unión a las IGFBP en aproximadamente 2 a 3 órdenes de magnitud. el resultado es una versión del IGF-1 que circula en gran parte libre, con una vida media efectiva de aproximadamente 20 a 30 horas en comparación con los aproximadamente 15 minutos del IGF-1 nativo libre. el IGF-1 LR3 todavía se une al receptor de IGF-1 (IGF-1R) con una afinidad ligeramente reducida en relación con el IGF-1 nativo, pero esto se ve compensado con creces por su disponibilidad prolongada [1].

¿cómo señaliza el IGF-1 en el receptor?

El IGF-1 activa el receptor de IGF-1 (IGF-1R), un receptor tirosina quinasa, que desencadena dos cascadas principales: PI3K-Akt-mTOR (que impulsa la síntesis de proteínas y la supervivencia celular) y MAPK/ERK (que impulsa la proliferación celular). estas vías están bien caracterizadas y subyacen a las funciones del IGF-1 en el crecimiento, la hipertrofia muscular y el metabolismo.

el receptor de IGF-1 es estructuralmente similar al receptor de insulina y los dos receptores comparten consecuencias de señalización superpuestas pero distintas. cuando el IGF-1 (o el IGF-1 LR3) se une al IGF-1R, el receptor sufre autofosforilación y activa las proteínas del sustrato del receptor de insulina (IRS-1/IRS-2), que a su vez activan la PI3K, generando PIP3. PIP3 activa Akt, y la Akt activada fosforila mTORC1, el regulador maestro de la síntesis de proteínas. la vía paralela MAPK impulsa cambios en la transcripción de genes relevantes para la proliferación. en el músculo esquelético, estas señales promueven la hipertrofia al aumentar la eficiencia de la traducción y activar las células satélite (células madre musculares) [2].

la actividad similar a la insulina del IGF-1 en el receptor de insulina es real pero menor que en el IGF-1R. a concentraciones suprafisiológicas, sin embargo, el IGF-1 y el IGF-1 LR3 pueden estimular una señalización significativa del receptor de insulina, que es la base del riesgo de hipoglucemia que se considera una preocupación de seguridad primaria para cualquier análogo de IGF-1 exógeno.

Philippou y Barton revisaron las estrategias para optimizar el IGF-1 para terapias del músculo esquelético en 2014, proporcionando un marco para comprender dónde encajan análogos como el LR3 en el esfuerzo más amplio para aprovechar la señalización del IGF-1 terapéuticamente sin las limitaciones del IGF-1 nativo [3].

¿qué muestra la evidencia?

La evidencia del IGF-1 LR3 en humanos es extremadamente limitada. se le conoce principalmente como reactivo de investigación utilizado en biología celular y como herramienta de farmacología preclínica. no se han publicado ensayos clínicos controlados en humanos del IGF-1 LR3. el cuerpo de evidencia para el propio IGF-1 en enfermedades humanas es más desarrollado pero aún restringido.

en biología celular, el IGF-1 LR3 se utiliza para saturar los receptores de IGF-1 sin la amortiguación de las IGFBP que complica la interpretación de los experimentos con IGF-1 nativo. aparece en miles de publicaciones científicas básicas como reactivo, no como agente terapéutico en estudio. esta es una distinción importante: la frecuencia de publicación del IGF-1 LR3 en PubMed refleja su utilidad como herramienta de laboratorio, no una base de evidencia clínica.

el único producto aprobado por la FDA relacionado con el IGF-1 es la mecasermina (Increlex), que es IGF-1 nativo recombinante (no LR3) aprobado para el tratamiento del retraso del crecimiento en niños con deficiencia primaria grave de IGF-1. el programa de aprobación para la mecasermina utilizó IGF-1 nativo recombinante, no el análogo LR3, y los dos compuestos tienen perfiles farmacocinéticos diferentes. el IGF-1 LR3 nunca ha estado en un ensayo en humanos de fase 1, fase 2 o fase 3 como agente terapéutico.

la literatura académica sobre el IGF-1 en terapéutica del músculo esquelético reconoce el desafío que ha impedido que los análogos del IGF-1 se conviertan en fármacos aprobados: la señalización suprafisiológica del IGF-1 es fuertemente pro-anabólica pero también potencialmente pro-mitogénica, lo que significa que puede promover la proliferación celular en contextos donde no es deseable, incluyendo en tumores preexistentes. la revisión de Philippou y Barton de 2014 resume el equilibrio de oportunidad terapéutica y riesgo que hace que las terapias basadas en IGF-1 sean difíciles de avanzar [3].

estado regulatorio y seguridad

El IGF-1 LR3 no está aprobado para uso humano por ninguna agencia reguladora. no es un producto farmacéutico autorizado en ningún país. las principales preocupaciones teóricas de seguridad son la hipoglucemia por la señalización similar a la insulina, la promoción del crecimiento tumoral en individuos susceptibles y la ausencia de una base de datos de seguridad en humanos.

debido a que el IGF-1 LR3 nunca ha estado en ensayos clínicos en humanos, no existe un conjunto de datos sistemático de seguridad en humanos. las preocupaciones de seguridad se extrapolan de lo que se sabe sobre el IGF-1 nativo y de la farmacología preclínica del propio LR3. la vida media prolongada que hace que el LR3 sea farmacológicamente interesante también significa que cualquier efecto adverso persistiría sustancialmente más tiempo que con el IGF-1 nativo. la hipoglucemia es el riesgo más preocupante de forma aguda: el IGF-1 a concentraciones suficientes reduce la glucosa en sangre a través de la señalización cruzada del receptor de insulina, y la fracción libre biodisponible del LR3 es, por diseño, mucho mayor que la del IGF-1 nativo.

el IGF-1 LR3 está en la lista de sustancias prohibidas de la WADA (AMA) bajo la categoría S2.4 (insulinas y sus análogos, y también bajo la categoría de factores de crecimiento) y está prohibido en todo el deporte de competición.

dónde encaja en el panorama de los péptidos

El IGF-1 LR3 se sitúa aguas abajo del eje GH-IGF-1. los péptidos como la tesamorelina y la ipamorelina elevan el IGF-1 indirectamente al estimular la liberación hipofisaria de GH; el IGF-1 LR3 pasa por alto todo ese eje ascendente y proporciona una señalización a nivel de IGF-1 directamente en el receptor. esto lo hace farmacológicamente distinto, pero también más alejado de cualquier control de retroalimentación fisiológico.

los parientes mecanicistas en Peptides Academy incluyen la tesamorelina, que eleva el IGF-1 indirectamente a través de la estimulación del receptor de GHRH y la amplificación de la GH pituitaria, y la ipamorelina, que eleva la GH a través del receptor de ghrelina. ambos actúan en nodos ascendentes en el eje GH-IGF-1 y preservan cierto grado de regulación de retroalimentación fisiológica. el IGF-1 LR3 actúa aguas abajo de toda esa regulación, directamente a nivel del tejido. los factores de crecimiento mecánicamente relacionados estudiados para aplicaciones musculares incluyen el MGF (factor de crecimiento mecánico), una variante de corte y empalme del IGF-1 que se activa mediante carga mecánica y tiene un perfil de interacción con el receptor distinto. para conocer el contexto más amplio de los péptidos anabólicos, consulte nuestra guía de péptidos para ganar músculo.