MGF (factor de crecimiento mecánico): la variante de corte y empalme del IGF-1 del músculo dañado

El MGF es la variante de corte y empalme (splicing) específica del músculo del gen IGF-1 que se produce localmente en el músculo esquelético después de una sobrecarga mecánica o lesión. en humanos, la transcripción se denomina IGF-1Ec; en roedores, la transcripción análoga es IGF-1Eb. el péptido de investigación sintético que se vende como MGF suele ser un fragmento de dominio E de 24 aminoácidos de esa variante de corte y empalme. no hay ensayos controlados aleatorizados en humanos de MGF sintético y ningún fármaco de MGF está aprobado por la FDA.

¿qué es el MGF?

El MGF no es una hormona separada. es una de varias transcripciones alternativas del gen IGF-1. el gen IGF-1 puede someterse a corte y empalme (splicing) para producir diferentes "dominios E" unidos a la misma secuencia principal de IGF-1. la variante IGF-1Ec (IGF-1Eb en roedores) se induce específicamente en el músculo esquelético después de una carga mecánica, de donde proviene la palabra "mecánico" de su nombre.

el gen IGF-1 codifica una proteína precursora que se escinde en IGF-1 maduro más una cola de péptido E. las diferentes variantes de corte y empalme de la transcripción de IGF-1 producen diferentes colas de péptido E, y una de esas colas —la que pertenece a la transcripción IGF-1Ec en humanos— define lo que el campo ha llamado MGF. la clonación y la caracterización inicial de IGF-1Ec provinieron del grupo Goldspink en el Royal Free Hospital, quienes demostraron en músculos de roedores y humanos que la sobrecarga mecánica regulaba al alza de forma selectiva esta transcripción sobre la forma más familiar IGF-1Ea [1].

el péptido de investigación sintético comercializado como MGF no es la variante de corte y empalme completa. por lo general, es un péptido sintético corto de 24 aminoácidos correspondiente a la región del dominio E única de IGF-1Ec, a veces escrito como "péptido E de MGF". esa distinción importa porque la mayoría de las afirmaciones sobre la biología del MGF provienen del trabajo sobre el péptido E en cultivo celular y músculo de roedor, no del trabajo sobre la variante de corte y empalme intacta completa en ensayos en humanos.

¿cómo funciona?

en estudios preclínicos con cultivos celulares y animales, el dominio E del MGF parece actuar aguas arriba del IGF-1 maduro al activar células satélite latentes e impulsar la proliferación de mioblastos, mientras que el IGF-1 maduro impulsa la diferenciación y fusión posteriores. el receptor responsable del efecto del dominio E todavía es objeto de debate y no es el receptor canónico de IGF-1.

el artículo mecanicista fundamental del grupo de Goldspink, de Yang y Goldspink en FEBS Letters en 2002, usó un péptido E sintético de MGF en mioblastos cultivados y reportó que el dominio E solo aumentó la proliferación de mioblastos mientras inhibía la diferenciación terminal, lo opuesto a lo que hace el IGF-1 maduro en las mismas células. de manera crucial, el bloqueo del receptor de IGF-1 con un anticuerpo neutralizante no eliminó el efecto del dominio E, lo que sugirió que estaba involucrado un sistema de receptores diferente [2]. un seguimiento de 2014 realizado por Vassilakos y sus colegas confirmó, utilizando péptidos sintéticos correspondientes al dominio E, que el segmento único de 24 residuos es la parte bioactiva del IGF-1Ec, separable de la secuencia madura del IGF-1 [3].

en el tejido, el modelo predominante es, por tanto, el siguiente: la carga mecánica daña el músculo, el IGF-1Ec se induce localmente, el dominio E despierta a las células satélite y las impulsa a proliferar, y la porción madura del IGF-1 las conduce luego a la diferenciación y fusión en las fibras musculares existentes. la literatura de revisión más amplia, incluida la minirevisión de Matheny en Endocrinology en 2010, trata al MGF como un supuesto producto de la expresión del gen IGF-I involucrado en la reparación y regeneración de tejidos, en lugar de como una hormona independiente [4].

¿qué muestra la evidencia?

la expresión de ARNm de IGF-1Ec en el músculo humano después del ejercicio y las lesiones está bien documentada. sin embargo, no existen ensayos controlados en humanos del péptido sintético E de MGF como fármaco. todos los datos en humanos tratan sobre la expresión endógena, y todos los datos de eficacia del péptido sintético provienen de estudios en roedores y cultivos celulares.

los estudios de expresión en humanos, incluido el trabajo en la revisión In Vivo de Philippou en 2007, establecieron que el ARNm del IGF-1Ec se induce en el músculo esquelético humano después de un ejercicio de resistencia y que la magnitud de la inducción varía con el estado de entrenamiento, la edad y el daño [5]. estos son estudios observacionales, basados en la expresión. describen la biología de la variante de corte y empalme endógena. por sí solos, no justifican las afirmaciones sobre lo que hace el péptido E sintético inyectado en un humano.

el trabajo preclínico más sorprendente sobre el péptido sintético es el estudio de 2009 de Riddoch-Contreras y sus colegas en Experimental Neurology, que informó que el MGF rescataba a las motoneuronas y mejoraba la función muscular en ratones SOD1(G93A), un modelo de enfermedad de las motoneuronas [6]. ese artículo, junto con una revisión de 2005 realizada por Goldspink y sus colegas sobre el potencial del MGF para el entrenamiento físico y su riesgo de uso indebido en el dopaje, define el alcance realista de la evidencia: señales preclínicas interesantes para la reparación y la regeneración, además de una seria preocupación inicial sobre el uso no médico, sin ningún canal de ensayos controlados aleatorizados en humanos (RCT) que lo respalde [7].

el marketing en la comunidad tiende a describir el MGF como "el péptido muscular más poderoso" y a atribuirle grandes efectos de hipertrofia o recuperación en humanos. eso no es lo que respalda la evidencia publicada. el resumen honesto es: el MGF es una parte real e importante de la biología de la reparación muscular en modelos animales y en estudios de expresión en humanos, pero el péptido sintético es un fármaco no estudiado en humanos.

estado regulatorio

El MGF no está aprobado por ningún regulador de medicamentos importante como medicamento para ninguna indicación. se encuentra en la categoría de péptidos de investigación y está en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje (WADA/AMA) para el deporte. algunas listas de productos afirman tener estatus de "solo investigación" sin mayor calificación; esa etiqueta no tiene fuerza regulatoria en la mayoría de las jurisdicciones.

ningún producto de MGF está aprobado por la FDA, la EMA, la AEMPS o COFEPRIS. no hay ningún programa humano en fase IND o fase 3 en los registros públicos de ensayos clínicos, y el péptido no ha progresado a través de la vía estándar de desarrollo de fármacos.

en el deporte, el MGF y las variantes de corte y empalme de IGF-1 están cubiertos por la categoría S2.5 de la WADA (hormonas peptídicas, factores de crecimiento, sustancias relacionadas y miméticos) y están prohibidas en todo momento. esta es la misma categoría que incluye la hormona de crecimiento, los análogos de GHRH, los agonistas de ghrelina GHSR y el propio IGF-1.

perfil de seguridad

no existe un conjunto de datos de seguridad controlada en humanos para el MGF sintético. los trabajos preclínicos no han reportado una toxicidad dramática a las dosis y duraciones estudiadas, pero la ausencia de farmacovigilancia en humanos es el hecho más destacado.

los estudios en roedores y en cultivos celulares del péptido E sintético no han reportado toxicidad evidente en la literatura publicada, pero esos estudios fueron breves, de dosis bajas y no se diseñaron para evaluar resultados de seguridad en humanos. la exposición a largo plazo a cualquier activador de la vía de IGF-1 conlleva una preocupación teórica por el crecimiento acelerado de tumores malignos preexistentes, ya que la señalización de IGF-1 es mitogénica en muchos tipos de células.

la brecha que se debe enseñar honestamente es: no existen estudios formales de farmacovigilancia o seguridad en humanos del MGF sintético inyectado. no se han caracterizado la inmunogenicidad, las reacciones en el lugar de la inyección ni ningún riesgo a largo plazo de la vía del IGF-1. cualquier producto vendido como MGF para uso humano funciona fuera del marco estándar de seguridad de los medicamentos.

dónde encaja en la investigación de péptidos

El MGF se encuentra dentro de la familia del IGF-1 en lugar de en las familias GHRH o de ghrelina. para entender dónde encaja es necesario mantener su biología de variantes de corte y empalme separada de las herramientas del eje de la GH ascendente que envían señales a través de la glándula pituitaria.

el vecino más cercano es el PEG-MGF, una versión pegilada del mismo péptido E diseñada para prolongar su vida media circulante, que de otro modo sería muy corta. el PEG-MGF es mecanicistamente la misma molécula pero con una farmacocinética diferente. ninguno está aprobado por la FDA y ninguno cuenta con evidencia de RCT en humanos.

aguas arriba del MGF, los péptidos del eje GHRH tesamorelina y CJC-1295 aumentan la liberación de la hormona del crecimiento e indirectamente elevan el IGF-1 hepático, que es la forma sistémica de la misma familia de moléculas. la ipamorelina funciona en el receptor de la ghrelina y converge en el mismo resultado de la GH pituitaria. el MGF es, por lo tanto, una parte local y descendiente del mismo eje general.

para obtener una imagen más amplia de dónde los péptidos musculares y de recuperación realmente tienen evidencia aprobada por agencias reguladoras y dónde no, la guía de péptidos para ganar músculo y la referencia de péptidos aprobados son las lecturas recomendadas. el módulo gratuito los péptidos y su cuerpo cubre el eje subyacente GH/IGF-1.