hexarelina: el hexapéptido secretagogo de GH sintético

La hexarelina (también llamada examorelina, código de desarrollo EP-23905) es un hexapéptido sintético secretagogo de la hormona del crecimiento. fue desarrollada en la década de 1990 como parte de los esfuerzos para crear moléculas pequeñas activas por vía oral o parenteral que pudieran estimular la liberación de GH sin requerir la propia hormona del crecimiento. actúa principalmente en el receptor de ghrelina (GHSR-1a) en la hipófisis y el hipotálamo, y secundariamente en el receptor secuestrador CD36 en el tejido cardiovascular. no ha recibido aprobación y sigue siendo un péptido de investigación.

¿qué es la hexarelina?

La hexarelina es un péptido sintético de seis aminoácidos con la secuencia His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. su diseño incorpora D-aminoácidos que le confieren resistencia proteolítica en relación con los péptidos endógenos. pertenece a la familia de péptidos liberadores de hormona de crecimiento (GHRP) que incluye el GHRP-2, el GHRP-6 y la ipamorelina.

la familia de los GHRP surgió de estudios de estructura-actividad sobre la met-encefalina en la década de 1980, y la hexarelina fue uno de los primeros GHRP sintéticos que demostró ser un potente liberador de GH en humanos. estimula la liberación de GH de forma sinérgica con la GHRH, lo que significa que cuando se coadministra con un análogo de la GHRH, la producción de GH es mayor que con cualquiera de los dos por separado. los primeros estudios de fase 1 y fase 2 en la década de 1990 documentaron una sólida liberación de GH después de la administración subcutánea en adultos sanos, pacientes de edad avanzada y sujetos con deficiencia de GH, cimentando su identidad farmacológica como el péptido liberador de GH más potente de la serie de los GHRP [1].

a pesar de su clara actividad farmacológica, la hexarelina nunca pasó por ensayos de fase 3 y nunca fue aprobada. su desarrollo finalmente se interrumpió a favor de los miméticos de ghrelina de molécula pequeña activos por vía oral y otros enfoques. persiste como herramienta de investigación y como péptido de investigación en el mercado no regulado.

¿cómo funciona?

La hexarelina activa el receptor de ghrelina (GHSR-1a) en las células somatotropas de la hipófisis anterior, desencadenando la movilización de calcio y la secreción de GH. también se une al CD36, un receptor secuestrador en el tejido cardíaco y vascular, que media los efectos cardiovasculares independientemente de la liberación de GH.

el mecanismo del GHSR-1a es compartido con la ghrelina endógena, por lo que la familia de los GHRP pasó a llamarse "miméticos de la ghrelina" después del descubrimiento de esta en 1999. la hexarelina no es estructuralmente idéntica a la ghrelina, pero ambas activan el mismo receptor y producen efectos posteriores superpuestos: liberación de GH, estimulación del apetito y efectos metabólicos. a diferencia de la ghrelina endógena, la hexarelina no requiere acilación para unirse al receptor, lo cual es una de las razones por las que era más fácil trabajar con ella como compuesto de investigación. Mao y sus colegas proporcionaron un resumen útil de la farmacología cardiovascular de la hexarelina en 2014 [2].

la vía del CD36 es la característica farmacológicamente más distintiva de la hexarelina en relación con sus parientes GHRP. el CD36 es un receptor secuestrador expresado en macrófagos, plaquetas, cardiomiocitos y células endoteliales. la unión de la hexarelina al CD36 en modelos animales se ha asociado con una reducción de la acumulación de lípidos y con efectos cardioprotectores en la lesión por isquemia-reperfusión, efectos que parecen ser, al menos en parte, independientes de los cambios en la GH o el IGF-1. Mosa y sus colegas revisaron las implicaciones de la hexarelina y la ghrelina en la diabetes y las enfermedades cardíacas asociadas a la diabetes, proporcionando contexto para esta biología de los receptores [3].

una limitación de la hexarelina en relación con la ipamorelina es que estimula de forma no selectiva el cortisol y la prolactina junto con la GH, especialmente en concentraciones más altas. esta activación endocrina fuera del objetivo es la razón principal por la que la ipamorelina se considera generalmente el secretagogo de GH más limpio para la mayoría de las aplicaciones de investigación [4].

¿qué muestra la evidencia?

Los estudios de fase 1 y fase 2 en humanos realizados en la década de 1990 demostraron una sólida liberación de GH, un aumento modesto pero real del IGF-1 y efectos cardiovasculares en pequeñas poblaciones de pacientes. la evidencia no se extiende a grandes ensayos de resultados controlados; no se completó ningún programa de fase 3.

la literatura de farmacología clínica temprana sobre la hexarelina se compone principalmente de pequeños estudios de grupos de endocrinología italianos (Ghigo, Arvat, Camanni en Turín) que caracterizaron sus propiedades liberadoras de GH en diferentes grupos de edad, estados metabólicos y en comparación con la GHRH. Camanni, Ghigo y Arvat proporcionaron una revisión exhaustiva de la clase GHRP en 1998 que sigue siendo un punto de referencia para entender dónde encaja la hexarelina dentro de su familia [5]. Maccario y sus colegas caracterizaron más tarde el perfil de secreción de GH durante 24 horas en humanos bajo dosis repetidas de hexarelina [6], estableciendo el patrón pulsátil y el grado de coestimulación de prolactina y cortisol.

existe una literatura paralela sobre los efectos cardiovasculares, principalmente en modelos de roedores y ex-vivo. las señales cardioprotectoras en la isquemia-reperfusión y los efectos mediados por el CD36 en el metabolismo de los lípidos en modelos animales han atraído un interés de investigación sostenido, pero los datos de resultados en humanos en poblaciones cardíacas se limitan a estudios exploratorios de fase temprana sin ninguna indicación cardiovascular aprobada.

la revisión de Sigalos y Pastuszak de 2018 sobre la seguridad y eficacia de los secretagogos de GH proporciona una evaluación contemporánea útil de dónde se encuentra la clase de los GHRP a través del espectro de evidencia [4]. el resumen honesto es: la hexarelina tiene una clara actividad farmacológica en humanos y señales cardiovasculares preclínicas interesantes, pero no tiene un conjunto de datos de fase 3, ninguna indicación aprobada y no hay ensayos recientes a gran escala en humanos.

estado regulatorio y seguridad

La hexarelina no está aprobada por la FDA, EMA, AEMPS, COFEPRIS ni por ningún organismo regulador importante. está en la lista de sustancias prohibidas de la WADA bajo la categoría S2 (hormonas peptídicas y factores de crecimiento). los datos de seguridad en humanos provienen de pequeños estudios de fase 2 realizados en la década de 1990; la seguridad a largo plazo no está caracterizada.

la estimulación de cortisol y prolactina junto con la GH es la limitación neuroendocrina documentada de manera más consistente. en los estudios a corto plazo en humanos, estas elevaciones fueron transitorias y volvieron a la línea de base, pero se desconocen los efectos crónicos en el uso prolongado. a las concentraciones estudiadas en el trabajo clínico inicial, la hexarelina fue en general bien tolerada, con reacciones en el lugar de la inyección y perturbaciones hormonales transitorias leves como los principales efectos adversos notificados.

como todos los péptidos del eje de la GH, la hexarelina está prohibida en el deporte de competición regulado por la WADA (AMA) en todo momento, bajo la categoría S2.2 que cubre los factores liberadores de la hormona de crecimiento. cualquier atleta de competición sujeto a normas antidopaje debe tratar la hexarelina como prohibida independientemente de la vía de administración.

dónde encaja entre los secretagogos de GH

La hexarelina se sitúa en la rama de los agonistas del receptor de ghrelina/GHRP del eje de la GH, junto con la ipamorelina, el GHRP-2 y el GHRP-6. es el liberador de GH más potente de la serie, pero el menos selectivo debido a la coestimulación de cortisol y prolactina. la rama del receptor de GHRH (sermorelina, CJC-1295, tesamorelina) funciona en un receptor diferente y produce un perfil de pulso diferente.

la comparación más común es con la ipamorelina, que comparte el mecanismo del GHSR-1a pero tiene un perfil mucho más selectivo solo para la GH. la ipamorelina se ha convertido en el GHRP dominante en la investigación debido en gran parte a esa selectividad, a pesar de la superior potencia de GH de la hexarelina por mol. el GHRP-2 y el GHRP-6 están relacionados estructuralmente pero difieren en su estimulación del apetito y sus perfiles de cortisol; el GHRP-6, en particular, impulsa una notable estimulación del apetito a través de la vía de la ghrelina. en el lado del receptor de GHRH, la sermorelina y el CJC-1295 funcionan amplificando la entrada hipotalámica en lugar de evitarla. la combinación de un GHRP con un análogo de GHRH produce una liberación sinérgica de GH, que es la justificación mecanicista detrás de las combinaciones (stacks), aunque no existen datos controlados de seguridad en humanos para tales combinaciones.