¿Qué es la grelina? La hormona del hambre, explicada

¿Qué es la grelina?

La grelina es una hormona peptídica que fabrican sobre todo células del revestimiento del estómago. Tiene 28 aminoácidos, sube cuando el estómago está vacío y hace dos cosas que el cuerpo nota: aumenta el hambre y le indica a la hipófisis que libere hormona del crecimiento.

La grelina es una hormona peptídica, una cadena corta de aminoácidos como las que explica nuestro módulo de fundamentos de péptidos, y la secreta el estómago en ayunas [3]. Se descubrió en 1999 como la llave natural de un receptor al que los químicos farmacéuticos ya llevaban años apuntando, el receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento [2].

El artículo del descubrimiento describe un péptido de 28 aminoácidos con un rasgo poco común: un ácido graso unido a su tercer aminoácido, la serina 3 [1]. Sin ese ácido graso no funciona [1]. Los autores la bautizaron a partir de ghre, la raíz protoindoeuropea de la palabra "crecer", porque lo primero que se demostró que hacía fue liberar hormona del crecimiento [1]. La grelina humana se diferencia de la de rata en solo dos aminoácidos [1].

La mayor parte procede de la parte alta del estómago. La grelina se produce en las glándulas oxínticas del fondo gástrico [2], en unas células hormonales llamadas células X/A-like [2].

Cómo se activa la grelina

La grelina solo funciona cuando una enzima llamada GOAT le une un ácido graso de ocho carbonos, el octanoato. La GOAT está sobre todo en el estómago y el intestino. Una vez en el cuerpo, la grelina tiene una vida media muy corta, y en humanos la principal enzima que la inactiva es la butirilcolinesterasa.

El ácido graso de la serina 3 es el interruptor. La grelina lleva octanoato, un ácido graso de ocho carbonos, que es imprescindible para sus acciones hormonales [3]. La enzima que lo une se identificó en 2008 y se llamó GOAT, grelina O-aciltransferasa [3]. Su ARN mensajero está casi restringido al estómago y al intestino, los principales tejidos que fabrican grelina [3].

La forma activa, con el ácido graso, se llama grelina acilada; la forma sin él es la grelina desacilada. La grelina tiene una vida media muy corta [2], y la butirilcolinesterasa es la principal enzima que la inactiva en humanos [2]. Aun así, el péptido puede modificarse para que dure más y se comporte mejor como fármaco [2].

El mismo gen codifica además un segundo péptido, la obestatina, de 23 aminoácidos [2]. Al principio se publicó que actuaba en contra de la grelina, pero varios grupos independientes no pudieron confirmar esos resultados [2], así que conviene tomar con cautela lo que se diga sobre la obestatina.

¿La grelina es la hormona del hambre?

En buena parte, sí. En personas, la grelina casi se duplica justo antes de cada comida y baja en la hora siguiente a comer, y en un ensayo una infusión de grelina hizo comer más a todos los voluntarios, un 28% de media. Pero los ratones que no pueden fabricarla comen con normalidad, así que es una señal de hambre fuerte, no la única.

El apodo viene de dos estudios tempranos en personas. En el primero, los investigadores extrajeron sangre 38 veces a lo largo de 24 horas a 10 personas sanas que comían con horario fijo [4]. La grelina en plasma casi se duplicó justo antes de cada comida y cayó a su punto más bajo en la hora siguiente a comer, la imagen inversa de la insulina [4].

En el segundo, nueve voluntarios sanos recibieron una infusión intravenosa de grelina o de suero salino en un estudio cruzado, aleatorizado y doble ciego [5]. Con grelina, todos comieron más en un bufé libre, con un aumento medio del 28% [5]. Los autores la llamaron la primera hormona circulante que se ha demostrado que estimula la ingesta en humanos [5]. Trabajos posteriores encontraron lo mismo: la grelina administrada en sangre induce hambre de forma fiable y aumenta la ingesta en personas delgadas, con obesidad, sanas y desnutridas [2].

La realidad es menos simple que el apodo. Los ratones criados sin grelina no muestran un cambio significativo en lo que comen, lo que, en palabras de una revisión firmada por decenas de investigadores de la grelina, no respalda que sea una hormona esencial del inicio de la comida o del hambre [2]. El hambre tiene varias señales, y la grelina es una de ellas, no la única. Otras hormonas intestinales funcionan al revés, como señales de saciedad: la CCK y el GLP-1, la hormona detrás de los fármacos de nuestra comparativa de GLP-1.

La grelina y la hormona del crecimiento

La grelina es la llave propia del cuerpo para el receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento. En personas, una sola inyección o una infusión de 24 horas de grelina libera hormona del crecimiento. Los secretagogos sintéticos actúan sobre ese mismo receptor, que se clonó en 1996, tres años antes de que se encontrara la propia grelina.

El receptor llegó antes que la hormona. Los compuestos sintéticos que liberan hormona del crecimiento desde la hipófisis se fabricaron mucho antes de que nadie supiera qué estaban imitando. En 1996, uno de ellos, el MK0677, se usó para clonar su receptor, el GHSR1a [2], y se demostró que los secretagogos sintéticos de la hormona del crecimiento y los péptidos liberadores de hormona del crecimiento actúan sobre él [2]. Tres años después, la grelina resultó ser la señal natural de ese receptor [2].

En humanos, una sola inyección intravenosa o una infusión continua de grelina durante 24 h induce una liberación aguda de hormona del crecimiento [2] y aumenta la secreción pulsátil de hormona del crecimiento en 24 h [2]. Por eso los compuestos diseñados para actuar sobre este receptor se describen en términos de hormona del crecimiento.

Qué le hacen la dieta y la pérdida de peso a la grelina

La dieta tiende a subirla. En un estudio, quienes perdieron un 17% de su peso con una dieta de seis meses tenían un 24% más de grelina a lo largo del día. Tras un bypass gástrico pasó lo contrario: los niveles quedaron un 77% por debajo de los de controles de peso normal. La grelina además está baja en la obesidad, lo que sugiere que sigue al exceso de comida en vez de causarlo.

Perder peso provoca cambios en el apetito y en el gasto energético que favorecen recuperarlo [6], y la grelina es una de las candidatas a explicar por qué. En un estudio con 13 personas con obesidad, una dieta de seis meses que les hizo perder un 17 por ciento de su peso inicial se asoció a un aumento del 24 por ciento de su grelina a lo largo de 24 horas [6]. El bypass gástrico fue en sentido contrario: pese a una pérdida de peso del 36 por ciento, la grelina de 24 horas del grupo operado fue un 77 por ciento más baja que la de los controles de peso normal [6], algo que según los autores podría contribuir a que la operación funcione [6].

Eso no convierte a la grelina alta en la causa de la obesidad. Los niveles de grelina están bajos en la obesidad [2], y la revisión lo interpreta como que, en esos casos, la grelina es una consecuencia y no una causa de comer en exceso [2]. La excepción llamativa es el síndrome de Prader-Willi, una enfermedad genética rara con obesidad grave y grelina circulante muy alta [7]; quienes lo tienen son hiperfágicos, con un impulso intenso por comer, y tienen niveles de grelina muy altos [2].

Medicamentos basados en el receptor de la grelina

Los fármacos que actúan sobre el receptor de la grelina están aprobados solo para usos limitados. La anamorelina, aprobada en Japón para la caquexia por cáncer, aumentó la masa corporal magra pero no la fuerza de prensión en ensayos en cáncer de pulmón. La macimorelina oral y la pralmorelina, más antigua, están aprobadas como pruebas de déficit de hormona del crecimiento; la macimorelina, por la FDA de EE. UU. y la Agencia Europea de Medicamentos.

Si la grelina impulsa el apetito y la hormona del crecimiento, un fármaco que la imite podría ayudar a personas que se están consumiendo. Esa fue la idea detrás de la anamorelina, un agonista del receptor de la grelina. ROMANA 1 y ROMANA 2 fueron ensayos de fase 3 aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, en 93 centros de 19 países, en personas con cáncer de pulmón no microcítico avanzado y caquexia [8]; se incluyeron 484 pacientes en ROMANA 1 y 495 en ROMANA 2 [8]. En 12 semanas, la masa corporal magra subió con anamorelina frente a placebo, una mediana de 0.99 kg frente a -0.47 kg en ROMANA 1 [8]. La fuerza de prensión no mejoró [8], y ese es el problema: más masa magra no hizo a los pacientes más fuertes de forma medible. En enero de 2021, Japón aprobó la anamorelina, comercializada como Adlumiz, para la caquexia por cáncer de pulmón no microcítico, gástrico, de páncreas y colorrectal [11].

El segundo uso es diagnóstico. La macimorelina es un secretagogo de la hormona del crecimiento activo por vía oral, y tomar una dosis y medir la hormona del crecimiento que se libera después puede servir para detectar el déficit de hormona del crecimiento en adultos [9]. Frente a la prueba de tolerancia a la insulina, la referencia de siempre, mostró una sensibilidad del 87% y una especificidad del 96% [9], y el ensayo concluyó que su precisión era comparable [9]. Esos datos llevaron a su aprobación por la FDA de EE. UU. y la Agencia Europea de Medicamentos para pruebas diagnósticas en adultos [10]. No fue la primera: la revisión de 2015 ya incluye la pralmorelina, otro mimético de la grelina, como aprobada para el diagnóstico del déficit de hormona del crecimiento [2].

Una tercera idea no ha llegado. La grelina acelera el intestino, y en la revisión de 2015 varios ensayos estaban probando miméticos de grelina para la gastroparesia diabética y el íleo postoperatorio, pero ninguno se había comercializado [2].

La grelina más allá del hambre

La grelina también actúa sobre los circuitos de recompensa del cerebro, los mismos que activan las drogas de abuso, y afecta al movimiento intestinal, al ácido del estómago, al azúcar en sangre y al sueño. Esa amplitud explica que los investigadores la describan hoy como mucho más que una hormona del hambre.

La revisión de 2015 que reunió el campo enumera acciones que van mucho más allá del apetito: aprendizaje y memoria, motilidad intestinal y secreción de ácido gástrico, el ritmo de sueño y vigilia, la búsqueda de recompensa, el gusto y el metabolismo de la glucosa [2]. La grelina activa circuitos neuronales de recompensa que también activan las drogas de abuso [2].

Para quien empieza, el resumen útil es corto. La grelina es un péptido del estómago que sube antes de comer, aumenta el hambre, libera hormona del crecimiento y sube cuando se hace dieta. Los medicamentos aprobados basados en su receptor son, por ahora, limitados: un fármaco para la caquexia que añade masa magra sin fuerza, y pruebas diagnósticas.