¿Qué es la CCK? La hormona colecistoquinina, explicada

¿Qué es la CCK?

La CCK, abreviatura de colecistoquinina, es una hormona peptídica que fabrican células del revestimiento del intestino delgado y neuronas del cerebro. Después de comer hace que la vesícula biliar se contraiga, ordena al páncreas liberar enzimas digestivas y ayuda a avisar de que estás lleno. También es el neuropéptido más abundante del cerebro humano.

CCK son las siglas de colecistoquinina, un nombre formado con raíces griegas que significa "que mueve la vesícula". Así es exactamente como se descubrió. En 1928, Ivy y Oldberg demostraron que un factor del intestino superior hacía contraerse la vesícula biliar y que no era la secretina, la primera hormona intestinal descubierta, así que llamaron CCK a la nueva hormona [2]. Una revisión posterior la describe del mismo modo: descubierta en 1928 en extractos de intestino delgado como un factor que contrae la vesícula [1].

Hicieron falta cuatro décadas para saber qué era ese factor. Su estructura, publicada en 1968, era un péptido con una secuencia de 33 aminoácidos [2], una cadena corta de aminoácidos como las que explica nuestro módulo de conceptos básicos sobre péptidos. Hoy sabemos que el gen de la CCK produce varios tamaños del mismo mensajero: seis péptidos bioactivos distintos, desde la CCK-83 hasta la CCK-5, en formas sulfatadas y no sulfatadas [3]. La familia es antiquísima: una revisión reciente sitúa su historia en casi 600 millones de años [3].

Junto con la secretina y la gastrina, la CCK forma el trío clásico de hormonas intestinales [5]. Pero llamarla solo hormona intestinal se queda corto. La CCK se fabrica en dos lugares principales, las células endocrinas I del intestino delgado y las neuronas del cerebro [1], y es el neuropéptido más abundante del cerebro humano [5]. Así que la CCK es a la vez una hormona que viaja por la sangre y un neurotransmisor que pasa de una neurona a otra.

¿Dónde se produce la CCK y qué hace que suba?

En el intestino, la CCK procede de las células I del revestimiento del intestino delgado, que la liberan cuando llegan proteínas y grasas desde el estómago; los hidratos de carbono liberan solo pequeñas cantidades. En sangre ronda 1 pmol/l entre comidas y sube a 3 a 5 pmol/l en los 20 minutos siguientes a comer.

La CCK de tu sangre procede sobre todo de las células I, células productoras de hormonas repartidas por el revestimiento del intestino delgado cuya superficie está en contacto con el interior del intestino [1]. Los libros de texto suelen llamar a la CCK hormona duodenal, por el primer tramo del intestino delgado, pero una revisión reciente de Jens Rehfeld lo considera engañoso: las células I siguen a lo largo del yeyuno y el íleon y, como esos tramos son mucho más largos, cada uno fabrica bastante más CCK que el duodeno [2].

Lo que enciende las células I es la propia comida. Análisis de sangre específicos han confirmado que los alimentos ricos en proteínas y grasas son el estímulo más importante, mientras que los hidratos de carbono liberan solo pequeñas cantidades de CCK [1]. Esta es la respuesta a la pregunta frecuente sobre qué alimentos liberan CCK: son las proteínas y las grasas de una comida, no un ingrediente concreto.

Las cantidades son bajas en comparación con la mayoría de las demás hormonas intestinales y pancreáticas [1]. Entre comidas, la concentración de CCK en plasma ronda 1 pmol/l, a menudo menos; en los 20 minutos siguientes a comer sube a 3 a 5 pmol/l, baja de nuevo y alcanza un segundo pico al cabo de 1.5 a 2 horas [1]. En las personas, la CCK-33 es la forma principal en sangre [1].

El cerebro es una fábrica todavía mayor. La mayor parte de la CCK de los mamíferos no se fabrica en el intestino sino en las neuronas y, a juzgar por su ARN mensajero, el cerebro expresa de cuatro a cinco veces más CCK que el revestimiento del intestino delgado [2].

¿Qué hace la CCK en la digestión?

La CCK coordina la respuesta a una comida rica en grasas y proteínas. Hace que la vesícula se contraiga y el esfínter de Oddi se relaje para que la bilis llegue al intestino, impulsa al páncreas a liberar enzimas digestivas, ralentiza el vaciamiento del estómago y reduce el ácido gástrico mediante la somatostatina.

Piensa en la CCK como la señal que dice "han llegado grasas y proteínas, enviad las herramientas para digerirlas". A través de su primer receptor, la CCK media la contracción de la vesícula biliar, la relajación del esfínter de Oddi (la válvula por la que la bilis y el jugo pancreático entran en el intestino), el crecimiento del páncreas y su secreción de enzimas, el retraso del vaciamiento gástrico y la inhibición de la secreción de ácido gástrico mediante la somatostatina del estómago [1].

• Bilis. La bilis del hígado se almacena en la vesícula biliar. La CCK la libera al intestino mediante la contracción y relajación rítmicas de los músculos del conducto biliar y del esfínter de Oddi [1].
• Enzimas del páncreas. La CCK regula la secreción de enzimas pancreáticas con tanta potencia que parece bastar para explicar toda esa secreción [1].
• Ritmo. La CCK retrasa el vaciamiento gástrico, de modo que la comida sale del estómago más despacio [1].
• Ácido. La CCK reduce el ácido del estómago de forma indirecta, liberando somatostatina, una hormona que actúa como freno [1].

Los cambios en la liberación de CCK aparecen en algunos trastornos digestivos: la secreción de CCK está alterada en la enfermedad celíaca y en la bulimia nerviosa [5]. Una revisión reciente aporta algo de perspectiva sobre la vesícula: los ataques de cálculos biliares son dolorosos, pero hoy la extirpación quirúrgica es rápida y sin complicaciones, y la vida sin vesícula es bastante normal [2].

Receptores de la CCK: CCK-A, CCK-B y gastrina

La CCK actúa a través de dos receptores principales. El CCK-A, hoy llamado CCK1, es el receptor "alimentario" detrás de los efectos sobre la vesícula, el páncreas y la saciedad, y solo une la forma sulfatada de la CCK. El CCK-B, o CCK2, es el receptor principal del cerebro y es idéntico al receptor de gastrina del estómago.

Si te has encontrado estos nombres de receptores en una clase de fisiología, esta es la versión corta. La CCK y la gastrina, la hormona del ácido del estómago, pertenecen a una misma familia de péptidos emparentados, y las dos son llaves naturales del receptor gastrina/CCK-B, mientras que el receptor CCK-A solo une péptidos de CCK sulfatados [4].

• CCK-A, o CCK1, el receptor "alimentario". Se encarga de las funciones digestivas de la sección anterior y de la señal de saciedad de la siguiente. Es exigente: necesita un grupo sulfato en una tirosina de la CCK, y por eso apenas reconoce a la gastrina [1].
• CCK-B, o CCK2, el receptor "cerebral". Es el receptor de CCK predominante en el cerebro, y el receptor de gastrina clonado a partir del estómago resultó ser el mismo receptor [1]. Une igual de bien las formas sulfatadas y no sulfatadas [1].

Ese solapamiento con la gastrina explica por qué las dos hormonas se enseñan tantas veces juntas. La gastrina se fabrica sobre todo en las células G de la parte baja del estómago (el antro) y del duodeno, y regula la secreción de ácido y el crecimiento del revestimiento del estómago [4]; la CCK se fabrica en las células I, más abajo, y en las neuronas. Hace poco se identificó en tejido cerebral un tercer receptor de la CCK, GPR173, y su papel fuera del cerebro aún no se ha publicado [2].

¿La CCK te hace sentir lleno?

Sí, a corto plazo. La CCK fue la primera señal intestinal que se demostró que reduce la ingesta: en uno de los primeros estudios en personas, una infusión hizo que 12 hombres delgados comieran de media 122 g menos y pararan antes. La señal sube por el nervio vago hasta el cerebro. Acorta una comida; por sí sola no fija el peso corporal.

La CCK ocupa en la ciencia del apetito un lugar que ninguna otra hormona intestinal puede reclamar. En 1973, Gibbs y sus colaboradores descubrieron que la CCK administrada desde fuera del cuerpo inhibe la ingesta de alimentos [1], y una revisión reciente la llama la primera señal intestinal de saciedad que se descubrió [2]. Saciedad significa aquí la sensación que pone fin a una comida.

Después llegaron los experimentos en personas. En un estudio, una infusión intravenosa de CCK-8, la forma corta de ocho aminoácidos, redujo la ingesta de alimentos una media de 122 g en 12 hombres delgados frente a suero salino, y los hombres comieron menos y dejaron de comer antes [6]. Un estudio posterior del mismo grupo halló lo mismo en la obesidad: seis de ocho hombres con obesidad comieron bastante menos durante la infusión que con suero salino [7].

La vía es un nervio, no la sangre que llega al cerebro. La CCK actúa sobre receptores CCK1 del nervio vago, que va del intestino al tronco del encéfalo [1], y la señal llega después al hipotálamo a través del núcleo del tracto solitario y el área postrema del tronco del encéfalo [1]. Trabaja junto al GLP-1 y el PYY, otras hormonas intestinales que avisan al cerebro por las mismas fibras vagales para regular la ingesta [2].

Un hallazgo sorprende a mucha gente: la CCK no está baja en la obesidad. La CCK en plasma, en ayunas y después de comidas mixtas, es la misma en personas delgadas y con obesidad [2], y la revisión concluye que los cambios de la CCK observados en la obesidad y los trastornos de la conducta alimentaria son modestos y difícilmente decisivos [2].

Por qué no existe un fármaco de CCK para adelgazar

Porque cuando la idea se puso a prueba de verdad, fracasó. En un ensayo de 24 semanas, 701 personas con sobrepeso u obesidad tomaron un fármaco que activa el receptor CCK1, GI181771X, o placebo junto con una dieta baja en calorías. No redujo el peso ni la cintura, y los efectos digestivos fueron más frecuentes que con placebo.

Si la CCK hace que la gente coma menos, ¿por qué no hay una versión de CCK de la semaglutida? Los propios autores del primer estudio en personas pensaban que el octapéptido prometía como supresor del apetito [6]. La prueba decisiva llegó décadas después.

En un ensayo doble ciego, pacientes con obesidad, o con sobrepeso más factores de riesgo, fueron asignados al azar a 24 semanas de GI181771X, un fármaco que activa el receptor CCK1, a distintas dosis, o a un placebo equivalente, junto con una dieta baja en calorías [8]. En total se aleatorizaron 701 pacientes [8]. GI181771X no redujo el peso corporal ni tuvo efecto sobre el perímetro de cintura ni sobre otros marcadores de riesgo cardiometabólico, y los efectos secundarios gastrointestinales fueron más frecuentes que con placebo [8]. La conclusión de los autores fue tajante: el receptor CCK-A por sí solo no tiene un papel central en el equilibrio energético a largo plazo [8].

Esa es la gran diferencia con el GLP-1. Una señal de CCK pone fin a una comida, pero en este ensayo hacer esa señal más fuerte durante 24 semanas no cambió el peso [8]. Los fármacos basados en el GLP-1 y el GIP, en cambio, se usan hoy ampliamente para tratar la diabetes y la obesidad [2]; nuestra comparativa de los GLP-1 resume lo que hallaron esos ensayos. La CCK no ha desaparecido de la investigación metabólica: para la diabetes, una revisión reciente dice que, por razones de seguridad, cualquier intento de usar un agonista del receptor de la CCK tendría que ser a dosis bajas y combinado con análogos de las grandes incretinas como el GLP-1 [2].

La CCK en el cerebro: memoria y ansiedad

En el cerebro, la CCK es un neurotransmisor, que liberan las neuronas en lugar de viajar por la sangre. Los ratones sin el gen de la CCK pierden memoria y muestran más ansiedad. En las personas, el pequeño fragmento CCK-4 puede desencadenar ataques de pánico, y por eso los investigadores lo usan para estudiar el trastorno de pánico.

La CCK es el transmisor peptídico predominante del cerebro, presente en cantidades que superan a cualquier otro neuropéptido [3]. Su función allí todavía se está cartografiando, pero destacan dos líneas de evidencia.

La primera es la memoria. Los ratones criados sin un gen de la CCK funcional pierden la memoria y muestran más ansiedad [2].

La segunda es el pánico. Administrar CCK-4, un fragmento de cuatro aminoácidos que actúa sobre el receptor CCK-B, induce ataques de pánico, y se ha estudiado con detalle en personas [2]. Por eso los investigadores usan la CCK-4 para estudiar el pánico en condiciones controladas. En un estudio, 92 hombres y mujeres sanos sin antecedentes psiquiátricos recibieron CCK-4 para comprobar si las variantes del gen del receptor CCK-B cambiaban su respuesta; no la cambiaron [9]. En otro, aleatorizado y doble ciego, veinticuatro voluntarios adultos recibieron CCK-4 o placebo mientras se registraba su actividad cerebral [10]. Son pruebas de laboratorio en voluntarios, no tratamientos.

¿Se usa la CCK como medicamento?

Sí, como prueba diagnóstica, no como tratamiento. El sincalide, comercializado como Kinevac, es una copia sintética del octapéptido C-terminal de la CCK, sus ocho últimos aminoácidos. Se inyecta para contraer la vesícula durante una prueba de imagen, para recoger secreciones del páncreas o para acelerar el paso de la papilla de bario por el intestino delgado.

El uso médico de la CCK se deriva directamente de su nombre. El sincalide, comercializado en Estados Unidos como Kinevac, se describe en su ficha técnica como un octapéptido C-terminal de colecistoquinina preparado por síntesis [11], es decir, el fragmento de ocho aminoácidos de la CCK fabricado en un laboratorio. Todos sus usos aprobados son diagnósticos:

• Contraer la vesícula para evaluarla con pruebas de imagen, o recoger bilis concentrada para analizarla [11].
• Estimular la secreción del páncreas, junto con la secretina, antes de tomar una muestra para analizarla [11].
• Acelerar el paso de una papilla de bario por el intestino delgado durante estudios con rayos X [11].

Esto coincide con la literatura más antigua, que describe la estimulación con CCK como útil en pruebas diagnósticas de enfermedades de la vesícula y del páncreas y de carcinomas medulares de tiroides [5]. Cuando se administra como inyección intravenosa rápida, la ficha advierte que puede causar náuseas pasajeras, vómitos, dolor o calambres abdominales, mareo o enrojecimiento [11], y para reducir ese riesgo indica administrarlo como infusión intravenosa más lenta [11]. Es un fármaco para pruebas; su ficha no incluye ningún uso para el apetito ni el peso.