Somatropina: o hormônio do crescimento humano recombinante aprovado pela FDA

A somatropina é o hormônio do crescimento humano recombinante (HGH), uma proteína de 191 aminoácidos produzida por tecnologia de DNA recombinante e idêntica em sequência ao hormônio do crescimento que a hipófise produz naturalmente. Ela é aprovada pela FDA desde 1985 e é a terapia padrão para uma longa lista de condições em que o corpo não produz hormônio do crescimento suficiente ou não responde a ele normalmente. É também um dos peptídeos mais estritamente regulados dos EUA: a lei federal torna sua distribuição para qualquer uso não aprovado pela FDA um crime.

O que é a somatropina?

Somatropina é o nome adotado nos Estados Unidos para o hormônio do crescimento humano recombinante cuja sequência corresponde ao hormônio hipofisário humano nativo de 191 resíduos. Ela é produzida inserindo o gene humano da GH em linhagens celulares de E. coli ou de mamífero e purificando a proteína resultante. Entre as marcas estão Genotropin, Norditropin, Humatrope, Saizen, Omnitrope, Nutropin e Zomacton, com biossimilares disponíveis desde 2006.

A molécula em si é uma proteína em feixe de quatro hélices dobrada em torno de duas pontes dissulfeto intramoleculares. Ela é idêntica em sequência primária à forma dominante de 22 kDa do hormônio do crescimento hipofisário humano, e por isso a FDA lhe dá o mesmo nome genérico independentemente da linhagem celular de produção [1]. O contexto histórico importa: antes da tecnologia do DNA recombinante, a única fonte de HGH era o extrato hipofisário de cadáver, retirado em 1985 depois que vários receptores desenvolveram a doença de Creutzfeldt-Jakob. A somatropina recombinante substituiu naquele mesmo ano a HGH de origem hipofisária e é o que tornou possível a terapia moderna com hormônio do crescimento.

O cenário de fabricantes hoje inclui tanto produtos de injeção diária quanto análogos de ação prolongada semanais. O Ngenla (somatrogona) e o Skytrofa (lonapegsomatropina) são derivados de HGH de ação prolongada semanal aprovados recentemente. São moléculas tecnicamente distintas, com nomes DCI diferentes, mas pertencem à mesma família terapêutica da somatropina e são cada vez mais usadas na GHD pediátrica, onde a adesão é um desafio.

Como ela funciona?

A somatropina se liga ao receptor do hormônio do crescimento (GHR), um homodímero que transduz uma cascata de sinalização JAK2-STAT5. A ativação no fígado conduz a produção do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), que é o principal mediador do crescimento e de muitos dos efeitos metabólicos da GH. A sinalização direta do receptor de GH em outros tecidos (adiposo, músculo esquelético, osso) responde pelo restante.

The GH receptor is a single-transmembrane class I cytokine receptor. O receptor de GH fica na membrana como um dímero constitutivo, e não é o hormônio que o junta. A ligação realinha esse dímero, o que reposiciona as quinases JAK2 intracelulares para que possam se ativar mutuamente, e a cascata que se segue impulsiona a transcrição gênica [1]. O alvo transcricional mais importante no fígado é o IGF1, o gene que codifica o IGF-1. O IGF-1 circulante é o que produz a maior parte da resposta sistêmica de crescimento e uma grande fração dos efeitos metabólicos.

Os efeitos diretos do GH em seu receptor nos tecidos não hepáticos são distintos dos efeitos mediados pelo IGF-1. No tecido adiposo, o GH estimula a lipólise pela lipase sensível a hormônios, o que produz a mudança de composição corporal para menos massa gorda que define a reposição de GH em adultos com deficiência. No músculo esquelético e no osso, o GH contribui para a função da placa de crescimento e para a síntese proteica. O GH também antagoniza a ação da insulina, embora o mecanismo não seja diretamente da célula beta: ele passa pelo fígado e pelos tecidos periféricos, em boa parte por uma maior disponibilidade de ácidos graxos livres, e por isso a glicose precisa ser acompanhada durante o tratamento [2].

O que a evidência mostra?

A somatropina é um dos terapêuticos peptídicos com evidência mais rigorosa da medicina moderna. Ela tem evidência de nível de ensaio randomizado de fase 3 em todo o conjunto de indicações aprovadas e décadas de acompanhamento pós-comercialização, incluindo a grande coorte multinacional SAGhE. A evidência é consistentemente positiva para restaurar o crescimento, normalizar a composição corporal e melhorar a qualidade de vida nas populações aprovadas.

Na deficiência de hormônio do crescimento pediátrica, a somatropina produz uma resposta robusta de crescimento de recuperação que se traduz em alturas adultas finais dentro ou próximas da faixa-alvo genética na maioria das crianças tratadas. Metanálises e dados agrupados de registros de longo prazo publicados por Ranke e colaboradores estabeleceram a relação entre características basais e desfechos de altura final na GHD pediátrica e em outras indicações aprovadas de baixa estatura [3]. Para a síndrome de Turner, o ensaio randomizado canadense seminal de Stephure e do Canadian Growth Hormone Advisory Committee demonstrou um ganho clinicamente relevante de altura adulta em relação a controles não tratados [4].

Na deficiência de hormônio do crescimento do adulto, a declaração de consenso fundacional da Growth Hormone Research Society e a diretriz de prática clínica da AACE definem tanto como diagnosticar a GHD do adulto quanto o que a evidência controlada sustenta em desfechos de tratamento, incluindo composição corporal, capacidade de exercício, densidade mineral óssea, perfil lipídico e qualidade de vida [5]. Os estudos que sustentam essas diretrizes usaram uniformemente a GHD do adulto confirmada como critério de entrada, e não queixas subjetivas em adultos saudáveis.

O quadro de segurança de longo prazo é moldado pela coorte SAGhE (Safety and Appropriateness of Growth hormone treatments in Europe), que acompanhou quase 25.000 pacientes tratados na infância na França, na Holanda, na Bélgica, na Suécia, no Reino Unido e em outros países europeus. A análise francesa do SAGhE, de Carel e colaboradores, levantou cedo questões sobre a mortalidade cardiovascular de longo prazo em pacientes tratados por indicações que não a GHD, enquanto análises posteriores de outros braços do SAGhE sugeriram que o sinal era mais fraco ou inexistente [6]. O sinal de segundos tumores em sobreviventes de câncer tratados com GH foi estudado repetidamente, com resultados tranquilizadores, mas não inequívocos. São questões abertas reais na literatura e vale conhecê-las.

A evidência da somatropina fora de suas indicações aprovadas é bem mais fina. O clássico estudo de Rudman no NEJM em 1990 relatou mudanças de massa magra e massa gorda em 12 homens idosos ao longo de seis meses, e ainda é citado como a origem da ideia de "GH antienvelhecimento", mas esse único estudo pequeno e não controlado pelos padrões modernos não foi replicado em larga escala em adultos saudáveis, e seus achados não se estendem a desfechos como mortalidade, função ou cognição [7]. Para adultos saudáveis, a evidência controlada não sustenta o uso de GH como intervenção antienvelhecimento ou de desempenho.

Situação na FDA e regulatória

A somatropina é aprovada pela FDA em uma lista ampla de indicações que abrange distúrbios do crescimento pediátricos e a deficiência de hormônio do crescimento do adulto. Seu arcabouço regulatório é incomum em um aspecto: o 21 U.S.C. § 333(e), promulgado como parte do FDA Modernization Act de 1997, torna a distribuição de HGH para qualquer uso não aprovado pela FDA um crime federal punível com prisão, à parte das regras gerais de prescrição fora de bula.

As indicações pediátricas aprovadas incluem a deficiência de hormônio do crescimento, a síndrome de Turner, a síndrome de Prader-Willi, a baixa estatura idiopática, o déficit de crescimento por doença renal crônica, a deficiência de SHOX, a síndrome de Noonan e crianças pequenas para a idade gestacional que não alcançam crescimento de recuperação. As indicações adultas aprovadas incluem a deficiência de hormônio do crescimento do adulto (com teste diagnóstico confirmado) e a síndrome consumptiva associada ao HIV. Não há indicação aprovada para adultos saudáveis em qualquer idade, incluindo mudanças de composição corporal ligadas à idade.

O 21 U.S.C. § 333(e) é a parte do arcabouço mais mal compreendida. A lei torna crime federal distribuir conscientemente, ou possuir com intenção de distribuir, HGH para qualquer uso que não o tratamento de uma doença ou outra condição médica reconhecida cujo uso tenha sido autorizado pelo secretário de Saúde e Serviços Humanos (na prática, uma indicação aprovada pela FDA). A Agência Mundial Antidopagem proíbe separadamente a HGH em todos os momentos na categoria S2 (hormônios peptídicos, fatores de crescimento, substâncias relacionadas e miméticos), e as grandes ligas esportivas dos EUA a testam por conta própria.

Perfil de segurança e efeitos colaterais

Nas doses aprovadas pela FDA para indicações aprovadas, os eventos adversos comuns são retenção de líquidos, edema periférico, artralgia, mialgia, dor de cabeça e reações no local da injeção. Entre os efeitos metabólicos está uma pequena redução da sensibilidade à insulina. As bulas pediátricas trazem advertências específicas para a síndrome de Prader-Willi com obesidade grave, e as bulas adultas contraindicam a doença maligna ativa e a doença crítica aguda.

O efeito de classe mais consistente da somatropina em doses terapêuticas é a retenção de líquidos, que se manifesta como edema periférico, sintomas de túnel do carpo e artralgia, e é dependente da dose. Esses efeitos costumam responder ao ajuste de dose e são a principal razão de a titulação na GHD do adulto ser lenta e guiada bioquimicamente (monitoramento do IGF-1), em vez de baseada no peso [5]. Reações no local da injeção e dor de cabeça de curto prazo também são comuns, porém leves.

As advertências clinicamente mais importantes são específicas de situação. Na síndrome de Prader-Willi com obesidade grave e apneia do sono, mortes súbitas foram relatadas durante o início da terapia com GH, e a bula exige estudos do sono e avaliação respiratória de base. Na doença crítica aguda, o ensaio de Takala mostrou aumento de mortalidade em pacientes de UTI que receberam GH em dose alta, o que é a base da contraindicação nesse cenário. A doença maligna ativa é contraindicação por preocupações teóricas de que o IGF-1 promova o crescimento tumoral, embora a evidência clínica que ligue a GH em dose terapêutica a novos cânceres não esteja definitivamente estabelecida.

Os dados observacionais de longo prazo do SAGhE moldaram o que dizemos sobre o risco décadas após o tratamento e seguem sendo um quadro em evolução. As primeiras análises francesas do SAGhE sugeriram mortalidade elevada em pacientes tratados na infância por baixa estatura não relacionada à GHD, enquanto análises posteriores moderaram esses achados e outras coortes nacionais não os reproduziram na mesma magnitude [6]. O enquadramento honesto é: a terapia com GH iniciada na infância em doses aprovadas parece aceitavelmente segura no acompanhamento de longo prazo, com algumas questões abertas sobre indicações que não a GHD e sobre exposições cumulativas altas.

Onde ela se encaixa na terapia com peptídeos

A somatropina fica no topo do eixo do hormônio do crescimento como a molécula que engata diretamente o receptor de GH. O resto da "terapia com peptídeos" em torno desse eixo está a montante: os análogos de GHRH amplificam o sinal hipotalâmico que dispara a liberação endógena de GH, e os agonistas do receptor de grelina engatam uma via orexígena paralela. Entender a somatropina torna coerente o restante do cenário de peptídeos do eixo da GH.

A comparação farmacológica mais próxima é a tesamorelina, um análogo de GHRH aprovado para a lipodistrofia associada ao HIV. A tesamorelina amplifica os pulsos de GH do próprio corpo em vez de fornecer GH diretamente, o que preserva o controle por retroalimentação, mas limita a magnitude do efeito ao que a hipófise consegue produzir. A somatropina contorna isso e fornece a própria GH, o que produz efeitos maiores e mais rápidos, mas elimina a retroalimentação negativa.

O espaço dos análogos de GHRH a montante inclui ainda o CJC-1295 em duas formas, e uma terceira família mecanisticamente distinta são os agonistas do receptor de grelina (GHSR-1a), entre eles a e a ipamorelina e o composto oral MK-677. Nenhum deles é aprovado pela FDA. A somatropina é o único agonista direto do receptor de GH com aprovação da FDA e o único com uma base de evidência ampla em várias indicações.

Para um mapa mais amplo de como o eixo da GH interage com a família do GLP-1, que inclui a semaglutida e tirzepatida, a biologia de fundo é coberta em nosso módulo gratuito os peptídeos e o seu corpo módulo. Para o contexto legal da HGH frente a outros peptídeos aprovados pela FDA, veja nosso guia de aprovação de peptídeos.