IGF-1 LR3: o análogo de IGF-1 de ação prolongada

O IGF-1 LR3 é um análogo recombinante do IGF-1 humano que contém uma extensão N-terminal de 13 aminoácidos e uma única substituição (glutamato-3 por arginina-3) que, juntas, reduzem drasticamente a ligação às proteínas de ligação ao IGF (IGFBPs). isso estende imensamente sua meia-vida efetiva e aumenta a fração de IGF-1 livre bioativo disponível para se ligar ao receptor do IGF-1. ele é usado como um reagente de pesquisa, mas não foi aprovado para uso humano por nenhuma agência reguladora.

o que é o IGF-1 LR3?

O IGF-1 LR3 é uma versão modificada de 83 aminoácidos do IGF-1 nativo que foi desenvolvido originalmente como uma ferramenta de pesquisa para permitir estimulação sustentada do receptor do IGF-1 em cultura de células, sem a rápida degradação que confunde o IGF-1 nativo. as suas diferenças estruturais em relação ao IGF-1 nativo são específicas e consequentes.

o IGF-1 humano nativo é um polipeptídeo de cadeia simples de 70 aminoácidos que circula quase inteiramente (mais de 98 por cento) ligado a uma família de seis proteínas de ligação ao IGF (IGFBP-1 até IGFBP-6). as IGFBPs funcionam tanto como um reservatório (estendendo a meia-vida circulante do IGF-1 de alguns minutos para horas) quanto como um modulador (limitando quanto de IGF-1 livre bioativo alcança o receptor em um dado momento). quando pesquisadores querem estudar a sinalização do receptor do IGF-1 isoladamente, o sistema de tamponamento do IGFBP é uma complicação, porque o IGF-1 adicionado de forma exógena é rapidamente sequestrado.

o IGF-1 LR3 resolve esse problema por meio de duas modificações estruturais: uma extensão N-terminal de 13 resíduos derivada da sequência de sinal do IGF-1, e a substituição de glutamato na posição 3 por arginina (daí o "R3"). a extensão N-terminal e a substituição R3 em conjunto reduzem a afinidade de ligação da IGFBP em cerca de 2 a 3 ordens de grandeza. o resultado é uma versão do IGF-1 que circula em grande parte de forma livre, com uma meia-vida efetiva de aproximadamente 20 a 30 horas em comparação com os cerca de 15 minutos do IGF-1 nativo livre. o IGF-1 LR3 ainda se liga ao receptor do IGF-1 (IGF-1R) com afinidade ligeiramente reduzida em relação ao IGF-1 nativo, mas isso é mais do que compensado por sua disponibilidade prolongada [1].

como o IGF-1 sinaliza no receptor?

O IGF-1 ativa o receptor do IGF-1 (IGF-1R), uma tirosina quinase, que aciona duas grandes cascatas: PI3K-Akt-mTOR (que impulsiona a síntese proteica e a sobrevivência celular) e MAPK/ERK (que impulsiona a proliferação celular). essas vias são bem caracterizadas e formam a base das funções do IGF-1 no crescimento, na hipertrofia muscular e no metabolismo.

o receptor do IGF-1 é estruturalmente semelhante ao receptor da insulina e os dois receptores partilham consequências de sinalização sobrepostas mas distintas. quando o IGF-1 (ou IGF-1 LR3) se liga ao IGF-1R, o receptor sofre autofosforilação e ativa proteínas de substrato do receptor de insulina (IRS-1/IRS-2), que, por sua vez, ativam a PI3K, gerando PIP3. a PIP3 ativa a Akt, e a Akt ativada fosforila o mTORC1, o regulador mestre da síntese proteica. a via MAPK paralela impulsiona mudanças na transcrição genética relevantes para a proliferação. no músculo esquelético, esses sinais promovem a hipertrofia ao aumentar a eficiência da tradução e ativar células satélites (células-tronco musculares) [2].

a atividade semelhante à insulina do IGF-1 no receptor de insulina é real, mas inferior à do IGF-1R. em concentrações suprafisiológicas, no entanto, o IGF-1 e o IGF-1 LR3 podem estimular uma sinalização significativa do receptor de insulina, que é a base do risco de hipoglicemia considerado uma preocupação de segurança primária para qualquer análogo exógeno do IGF-1.

Philippou e Barton revisaram estratégias para otimizar o IGF-1 para terapias do músculo esquelético em 2014, fornecendo uma estrutura para entender onde análogos como o LR3 se encaixam no esforço mais amplo para aproveitar a sinalização do IGF-1 terapeuticamente sem as limitações do IGF-1 nativo [3].

o que mostram as evidências?

A evidência para o IGF-1 LR3 em humanos é extremamente limitada. ele é conhecido principalmente como um reagente de pesquisa usado na biologia celular e como uma ferramenta de farmacologia pré-clínica. não foram publicados ensaios clínicos controlados em humanos sobre o IGF-1 LR3. o corpo de evidências para o próprio IGF-1 nas doenças humanas é mais desenvolvido, mas continua restrito.

na biologia celular, o IGF-1 LR3 é usado para saturar os receptores do IGF-1 sem o tamponamento de IGFBP que complica a interpretação de experimentos com o IGF-1 nativo. ele aparece em milhares de publicações de ciências básicas como um reagente, não como um agente terapêutico em estudo. esta é uma distinção importante: a frequência das publicações sobre o IGF-1 LR3 na PubMed reflete a sua utilidade como ferramenta laboratorial, e não uma base de evidências clínicas.

o único produto aprovado pelo FDA relacionado ao IGF-1 é a mecasermina (Increlex), que é IGF-1 nativo recombinante (não LR3) aprovado para o tratamento de retardo no crescimento em crianças com deficiência primária severa do IGF-1. o programa de aprovação da mecasermina usou o IGF-1 nativo recombinante, e não o análogo LR3, e os dois compostos têm perfis farmacocinéticos diferentes. o IGF-1 LR3 nunca participou de testes em humanos de Fase 1, Fase 2 ou Fase 3 como agente terapêutico.

a literatura acadêmica sobre o IGF-1 na terapêutica do músculo esquelético reconhece o desafio que impediu que os análogos do IGF-1 se tornassem medicamentos aprovados: a sinalização do IGF-1 em níveis suprafisiológicos é robustamente pró-anabólica, mas também potencialmente pró-mitogênica, o que significa que pode promover proliferação celular em contextos em que isso seja indesejável, inclusive em tumores pré-existentes. a revisão de 2014 de Philippou e Barton resume o equilíbrio entre a oportunidade e o risco terapêutico que torna as terapias baseadas em IGF-1 tão difíceis de progredir [3].

status regulatório e segurança

O IGF-1 LR3 não tem aprovação para o uso humano por nenhuma agência reguladora. não é um produto farmacêutico licenciado em país nenhum. as principais preocupações de segurança teóricas são a hipoglicemia oriunda de uma sinalização análoga à da insulina, a promoção de crescimento em tumores já existentes, e a ausência de uma base de dados relativos a segurança em humanos.

porque o IGF-1 LR3 nunca passou por ensaios clínicos em humanos, não há nenhum conjunto de dados sistematizado referente a segurança em humanos. as preocupações relativas à segurança são inferidas do que se sabe do IGF-1 nativo e do perfil farmacológico pré-clínico do LR3. a meia-vida prolongada que o torna interessante de um ponto de vista farmacológico também significa que qualquer efeito adverso durará por muito mais tempo que o que ocorreria com o IGF-1 nativo. a hipoglicemia é a preocupação primária: quando em doses suficientes, o IGF-1 abaixa a taxa de açúcar no sangue como resultado direto da reatividade cruzada do receptor de insulina. a concentração biodisponível livre de LR3 é intencionalmente muito superior àquela do IGF-1 nativo.

o IGF-1 LR3 encontra-se na lista de substâncias proibidas da WADA (AMA) sob o título S2.4 (insulinas e os seus análogos, estando também na classe dos fatores de crescimento) e é proibido no esporte de competição.

onde se encaixa no cenário dos peptídeos

O IGF-1 LR3 localiza-se a jusante do eixo GH-IGF-1. peptídeos como a tesamorelina e a ipamorelina elevam o IGF-1 indiretamente ao estimularem a liberação hipofisária de GH; o IGF-1 LR3 pula todo o eixo a montante (upstream) para emitir sinais a nível de IGF-1 diretamente no receptor. isto faz com que ele seja farmacologicamente distinto, e ao mesmo tempo remova ele do controle de feedback de sistemas biológicos.

parentes da mesma mecânica da Peptides Academy incluem a tesamorelina, que aumenta a IGF-1 indiretamente ao atuar nos receptores de GHRH gerando a respectiva resposta pituitária, e a ipamorelina, que aumenta a GH através do receptor da grelina. ambos atuam no eixo de nodos ascendentes (upstream) e preservam algum nível da regulação fisiológica natural. o IGF-1 LR3 se posiciona abaixo (downstream) dessa mesma regulação, agindo assim diretamente no local (emissão de sinal a nível do tecido muscular). fatores de crescimento relacionados, explorados pelas suas funções anabólicas incluem também o MGF (fator de crescimento mecânico) - uma alteração da estrutura base da IGF-1 cuja resposta advém da mecânica a qual o mesmo se sujeita com um diferencial único nas suas funções e respostas biológicas. a fim de poder enquadrar esses anabólicos num quadro peptídeo mais vasto verifique o nosso: guia de peptídeos para construção muscular.