Medicamentos GLP-1 e câncer de tireoide: o que a evidência mostra

A resposta curta

O alerta é real e a evidência por trás dele é frágil. Ele veio de tumores em ratos, em um receptor que roedores têm de sobra e primatas quase não expressam. Um estudo francês grande encontrou risco aumentado. Dois estudos posteriores, maiores e mais bem desenhados, não encontraram nenhum.

Se você pegou uma caixa de Ozempic, Wegovy, Saxenda ou Victoza nos Estados Unidos, ela trazia uma advertência destacada sobre tumores de tireoide. Uma advertência destacada é o alerta mais forte que a agência de medicamentos dos Estados Unidos coloca em uma bula. Esses medicamentos são agonistas do receptor de GLP-1, ou seja, cópias de um hormônio intestinal natural (GLP-1, ou peptídeo semelhante ao glucagon 1) construídas para durar muito mais no corpo e para ligar o mesmo receptor que o hormônio liga.

O alerta não veio de nada que tenha acontecido com uma pessoa. Veio de ratos e camundongos, que desenvolveram tumores em um tipo específico de célula da tireoide ao receber esses medicamentos durante quase toda a vida [4]. Desde então, a pergunta inteira tem sido se esse achado significa alguma coisa para humanos, e o resumo honesto é que a evidência caminhou de forma constante para o não, sem chegar totalmente lá.

Três estudos grandes em pessoas enquadram a discussão. Um estudo da base nacional francesa publicado em 2023 relatou risco aumentado de câncer de tireoide [1]. Um estudo escandinavo em três países publicado em 2024 não encontrou nenhum aumento [2]. Um estudo multibase publicado em 2025 também não encontrou nenhum aumento [3]. Os dois que não acharam nada eram maiores, usaram um desenho feito para remover um tipo específico de viés, e o segundo deles foi desenhado explicitamente para testar o primeiro resultado. Essa é a forma de um sinal de segurança se apagando, não se confirmando.

Nada disso torna o alerta inútil. Ele faz algo mais estreito e mais útil do que "este medicamento causa câncer", e a última parte deste artigo explica o quê.

De onde veio o alerta: de ratos, não de pessoas

Roedores tratados por longo prazo com medicamentos GLP-1 desenvolveram tumores de células C da tireoide. O artigo de 2010 que estabeleceu isso também achou o mecanismo: as células C de roedores carregam o receptor de GLP-1 e as de primatas quase não carregam. Vinte meses de liraglutida em macacos não produziram nenhuma hiperplasia de células C.

Sua tireoide contém dois tipos de célula úteis. As famosas fazem hormônio tireoidiano. Uma população bem mais rara, chamada células C ou células parafoliculares, faz outro hormônio chamado calcitonina, envolvido no manejo do cálcio. Quando as células C se multiplicam de forma anormal aparece a hiperplasia de células C (muitas delas, mas não câncer), e quando ficam malignas aparece o carcinoma medular de tireoide, uma forma rara de câncer de tireoide que se comporta de modo bem diferente dos comuns.

Em 2010 uma equipe publicou o experimento que produziu o alerta, e vale ler além da manchete. O receptor de GLP-1 foi localizado nas células C de roedor. Os agonistas do receptor de GLP-1 estimularam a liberação de calcitonina, ativaram o gene da calcitonina e produziram hiperplasia de células C em ratos e, em menor grau, em camundongos [4]. Até aqui é a frase que todo artigo repete.

O mesmo trabalho relata depois a parte que costuma cair fora. Humanos e macacos cynomolgus tinham baixa expressão do receptor de GLP-1 nas células C da tireoide, e em primatas os medicamentos não ativaram a maquinaria de sinalização nem produziram qualquer liberação de calcitonina. E 20 meses de liraglutida a mais de 60 vezes os níveis de exposição humana não levaram a hiperplasia de células C em macacos [4]. A diferença entre espécies não é uma ressalva colada depois. É o achado real do artigo.

Uma revisão de 2013 do trabalho em roedores, em patologia toxicológica, foi ainda mais direta. As células C de rato são mais sensíveis que as de camundongo, os efeitos não foram documentados em primatas não humanos nem em humanos, e os receptores de GLP-1 ou não estão presentes ou aparecem em números baixos nas células C de primatas e humanos. A conclusão dela é que isso representa um efeito no alvo, específico de espécie, que pode não ter relevância para humanos [5]. Essa mesma revisão registra um fato que vale por si: a exenatida, o primeiro agonista de GLP-1 aprovado, é uma versão sintética da exendina-4, um composto derivado do monstro-de-gila [5].

A tireoide humana não está totalmente livre de suspeita

Um estudo de 2012 procurou receptores de GLP-1 em tecido de tireoide humana e os encontrou. Eles apareceram de forma consistente no carcinoma medular e na hiperplasia de células C, em 18 % dos cânceres papilares de tireoide, e nas células C de cinco de 15 tireoides normais. Expressão baixa não é expressão nula.

Apresentar o argumento das espécies como encerrado seria fazer a mesma citação seletiva na direção oposta, então aqui está o estudo que complica isso. Em 2012 um grupo examinou tecido de tireoide humana diretamente, corando amostras de carcinoma medular de tireoide (12 amostras), hiperplasia de células C (9), carcinoma papilar de tireoide (17) e tireoide normal (15) para calcitonina e para o receptor de GLP-1 [6].

Eles encontraram o receptor. A coloração para calcitonina e para o receptor de GLP-1 apareceu junta de forma consistente tanto no carcinoma medular quanto na hiperplasia de células C. O receptor também apareceu em 18 % dos carcinomas papilares de tireoide, que são os do tipo comum, três casos de 17 [6]. E em tecido normal de tireoide foi encontrado em cinco dos 15 casos examinados, em cerca de 35 % das células C avaliadas [6].

A conclusão dos próprios autores é um modelo de não exagerar: a consequência de uma sinalização de GLP-1 farmacologicamente aumentada a longo prazo sobre essas células da tireoide humana que expressam o receptor permanece desconhecida, e estudos prospectivos com poder adequado para excluir um aumento de carcinoma medular ou papilar de tireoide são justificados [6]. Esse é o estado honesto do mecanismo. Roedores são claramente um mau modelo para humanos aqui, e humanos também não são um zero limpo. Que é exatamente por que a discussão teve de ser resolvida com dados populacionais.

Um estudo achou risco. Dois maiores não

Um estudo francês com 2.562 casos de câncer de tireoide relatou risco 58 % maior após um a três anos de uso. Uma coorte escandinava de mais de 145.000 usuários encontrou hazard ratio de 0,93, e um estudo multibase com milhões de pacientes não encontrou nada em nenhuma comparação.

O estudo francês de 2023 usou a base nacional do seguro de saúde para comparar pessoas com diabetes tipo 2 em medicamentos de segunda linha entre 2006 e 2018. Identificou 2.562 casos de câncer de tireoide e os pareou com 45.184 controles. O uso de um agonista de GLP-1 por um a três anos foi associado a risco aumentado de câncer de tireoide no conjunto, com hazard ratio de 1,58 (com faixa de incerteza estatística de 1,27 a 1,95), e de câncer medular de tireoide com hazard ratio de 1,78 (1,04 a 3,05) [1]. Um hazard ratio de 1,58 significa taxa 58 % maior no grupo exposto; a faixa entre parênteses é o intervalo de confiança, a banda de valores que os dados não conseguem descartar.

O estudo escandinavo de 2024 se propôs a testar isso. Acompanhou pessoas que iniciavam um agonista de GLP-1 na Dinamarca, Noruega e Suécia entre 2007 e 2021 e as comparou com pessoas que iniciavam outra classe de medicamento para diabetes. Câncer de tireoide ocorreu em 76 de 145.410 usuários de GLP-1 e em 184 de 291.667 pacientes de comparação, dando taxas de 1,33 e 1,46 casos por 10.000 pessoas-ano. O hazard ratio foi de 0,93 (0,66 a 1,31), e para câncer medular de tireoide especificamente foi de 1,19 (0,37 a 3,86) [2].

Esse resultado merece ser dito com precisão, porque "não encontrou risco" é mais vago do que o estudo sustenta. Os autores colocam como um teto: dado o topo do intervalo de confiança, os achados são incompatíveis com um aumento de risco relativo maior que 31 %, o que em termos absolutos são no máximo 0,36 casos adicionais por 10.000 pessoas-ano contra uma taxa de fundo de 1,46 por 10.000 no grupo de comparação [2]. Um teto é mais útil que uma frase tranquilizadora, porque você pode conferir a sua própria tolerância contra ele.

O estudo de 2025 foi mais largo ainda, juntando bases de dados administrativas e de prontuários e comparando novos usuários de GLP-1 com novos usuários de três outras classes. Entre cerca de 316.000 e 460.000 pacientes iniciando um agonista de GLP-1 entraram nas análises, contra grupos de comparação na casa dos milhões, e não houve aumento estatisticamente significativo de tumores de tireoide em nenhuma comparação nem em nenhuma abordagem analítica [3]. Esse artigo também descreve uma metanálise de 45 ensaios clínicos cobrindo 52.600 pacientes em agonistas de GLP-1 que igualmente não encontrou aumento significativo, apontando os próprios limites de tamanho amostral e imprecisão [3].

Por que um risco que aparece de imediato é suspeito

Câncer leva anos para se desenvolver, então um risco real causado por medicamento deveria crescer com a duração do uso. Nos dados franceses o risco apareceu cedo e ficou mais ou menos plano. Os autores escandinavos leem essa falta de dose-resposta como sinal de viés de detecção, não de causa.

Esta é a parte que a cobertura de consumo deixa de fora, e é a coisa mais útil desta página. Quando dois bons estudos discordam, a pergunta interessante não é em qual acreditar, e sim o que produziria exatamente esse padrão de discordância.

Comece pelo que um risco de câncer genuíno parece nos dados. Tumores levam anos para se formar e mais anos para serem achados, então uma exposição que de fato causa câncer costuma mostrar uma relação dose-resposta: mais uso, mais risco. O estudo francês não mostrou isso. Suas estimativas pontuais foram de magnitude parecida para uso abaixo de um ano, de um a três anos e acima de três anos. Os autores escandinavos apontam isso diretamente: como é improvável que um efeito desses medicamentos sobre o câncer de tireoide surja após uso de curto prazo, um risco que aparece de imediato e depois para de crescer pode indicar confundimento, e uma explicação alternativa é o viés de detecção [2].

O viés de detecção é simples e fácil de passar batido. Quem começa um medicamento injetável novo vê o médico com mais frequência, é examinado com mais frequência e faz mais exames de imagem. O câncer de tireoide é especialmente vulnerável a isso, e a escala não é pequena. Um estudo cobrindo 63 países estimou que 1.736.133 dos 2.297.057 casos de câncer de tireoide diagnosticados entre 2013 e 2017, ou 75,6 %, eram atribuíveis a sobrediagnóstico, o termo para achar um tumor que nunca iria causar dano [9]. Em quatro países o número entre mulheres passou de 85 % [9]. Olhe com mais atenção para um grupo de pessoas e você achará mais desses, sem que um único tumor a mais tenha se formado. A própria análise de apoio do estudo escandinavo encontrou risco nominalmente elevado restrito ao primeiro ano após o início do tratamento, que é a digital de procurar e não a de causar [2].

Há uma segunda diferença, mais técnica. O estudo francês comparou usuários de GLP-1 com não usuários. O escandinavo e o de 2025 os compararam com pessoas iniciando outro medicamento para a mesma condição no mesmo estágio, um desenho chamado estudo de novos usuários com comparador ativo. Isso importa porque pessoas a quem se prescreve um medicamento mais novo e mais caro diferem daquelas a quem não se prescreve, de maneiras que nenhuma base de dados registra por completo. Compará-las com não usuários mede essas diferenças junto com o medicamento. Os autores do BMJ observam que no estudo francês os grupos de exposição podem ter estado desalinhados em características basais importantes [2], e os de 2025 fazem a mesma observação e acrescentam que o próprio desenho deles foi escolhido especificamente para tratar disso [3].

Nada disso prova que o estudo francês esteja errado. Explica por que duas equipes competentes lendo a mesma classe de medicamentos chegaram a respostas diferentes, e por que as posteriores pesam mais.

O alerta é americano, não universal

Os Estados Unidos contraindicam os agonistas de GLP-1 para quem tem histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide ou MEN2, e colocam o alerta em destaque. A informação de produto europeia não traz contraindicação nem alerta equivalentes, e acompanha a questão por farmacovigilância de rotina.

Aqui vai um fato que reenquadra a questão inteira e que quase não aparece na cobertura de consumo. O alerta de tireoide não é um consenso científico global. É uma decisão regulatória tomada em um país.

Nos Estados Unidos, as bulas dos agonistas do receptor de GLP-1 trazem advertências destacadas sobre câncer de tireoide, e os medicamentos são contraindicados em pacientes com histórico pessoal ou familiar de câncer medular de tireoide ou de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 [2]. A neoplasia endócrina múltipla tipo 2, geralmente abreviada como MEN2, é uma condição hereditária que torna o carcinoma medular de tireoide muito provável, então essa é uma regra dirigida a pessoas cujas células C já estão predispostas a dar errado. O artigo de 2025 lista os medicamentos a que ela se aplica pelo nome: liraglutida, dulaglutida, exenatida e semaglutida [3].

O mesmo artigo então enuncia o contraste sem rodeios: não existem contraindicações ou alertas semelhantes na informação de produto na Europa, onde o risco potencial é acompanhado como parte da farmacovigilância de rotina [3]. Os autores escandinavos acrescentam que seus achados apoiam a conclusão de uma investigação da Agência Europeia de Medicamentos de que a evidência disponível não sustenta associação causal entre o uso de agonistas do receptor de GLP-1 e câncer de tireoide [2].

Dois reguladores olharam a mesma literatura e chegaram a lugares diferentes. Isso não é escândalo; é o que reguladores fazem quando um sinal vem de um modelo animal e os dados humanos são tranquilizadores, mas não infinitos. A leitura prática é que a bula americana é precaucional, mira principalmente um grupo pequeno e identificável, e não é uma afirmação de que se demonstrou que o medicamento causa câncer em pessoas. Se você quer o panorama regulatório mais amplo dos medicamentos peptídicos, nosso guia dos peptídeos aprovados pela FDA explica como essas decisões são tomadas.

O que um exame de calcitonina pode e não pode dizer

A calcitonina é o marcador sanguíneo de problema nas células C, então era o óbvio a medir. Em mais de 5.000 pessoas em liraglutida e em 9.340 de um ensaio cardiovascular de cinco anos, os níveis ficaram na faixa baixa do normal e não houve nenhum câncer medular de tireoide no grupo tratado.

Como a calcitonina é o que as células C fazem, acompanhá-la no sangue é o jeito natural de procurar o efeito dos roedores em humanos. Dois esforços grandes fizeram exatamente isso, e seus resultados são a evidência mais silenciosa e talvez mais forte do dossiê.

O primeiro mediu calcitonina sérica não estimulada a cada três meses, por até dois anos, em uma série de ensaios cobrindo mais de 5.000 pessoas em liraglutida ou terapia controle. Os níveis médios começaram na faixa baixa do normal e ficaram lá. Em dois anos os valores médios geométricos estimados foram não maiores que 1,0 ng por litro, bem abaixo dos limites superiores da normalidade, e a proporção de pessoas cruzando o ponto de corte clinicamente relevante de 20 ng por litro foi muito baixa em todos os grupos, sem relação consistente com dose ou tempo e sem diferença consistente entre tratamentos [7].

O segundo acompanhou os 9.340 participantes do ensaio de desfechos cardiovasculares LEADER, no qual pessoas com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular foram alocadas aleatoriamente para liraglutida ou placebo, ao longo de três anos e meio a cinco anos. Em 36 meses não houve evidência de qualquer aumento de calcitonina nem no subgrupo masculino nem no feminino, e não houve nenhum episódio de hiperplasia de células C ou de carcinoma medular de tireoide nos pacientes tratados com liraglutida [8]. O artigo de 2010 sobre roedores já havia relatado a mesma direção em humanos, com a calcitonina média em pacientes expostos por dois anos permanecendo na faixa baixa do normal e sem diferença na proporção que cruzava um corte de 20 pg/ml [4].

O que isso não significa é que você deva ir fazer um exame de calcitonina. A razão pela qual os ensaios tiveram de recrutar milhares de pessoas é que o marcador é ruidoso e a doença é rara, e uma única medição em uma pessoa carrega muito menos informação do que esses números sugerem. Essa é uma pergunta para quem prescreveu o medicamento, não para um painel de laboratório comprado pela internet.

O que isso significa se você toma um deles

Para a maioria das pessoas a resposta honesta é que o teto de qualquer excesso de risco hoje é muito baixo e que o alerta mira um grupo hereditário específico. Se carcinoma medular de tireoide ou MEN2 aparece na sua família, essa é a conversa a ter antes de começar, não depois.

A coisa mais acionável desta página é a pergunta sobre histórico familiar. A contraindicação existe para pessoas com histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide ou de MEN2 [2], e isso é uma informação que a maioria das pessoas tem ou pode conseguir perguntando a um parente. Se ela se aplica a você, diga antes de a receita ser escrita, em vez de descobrir depois.

Para todo mundo mais, os números são a tranquilidade, e vale carregá-los como números e não como sensação. O maior estudo bem desenhado põe o teto em no máximo 0,36 cânceres de tireoide adicionais por 10.000 pessoas-ano [2], que é o tipo de quantidade que precisa ser pesada contra aquilo para o que o medicamento está sendo tomado. Ele também tem limites reais: o seguimento médio foi de 3,9 anos [2], então ninguém consegue ainda falar de vinte anos de uso, e o estudo de 2025 não pôde incluir a tirzepatida de jeito nenhum, porque ela era nova demais para uma coorte retrospectiva [3]. Os agentes mais novos dessa família herdam o alerta de classe sem ainda ter a evidência de classe.

Vale conhecer os sintomas simplesmente porque conhecê-los é barato: um nódulo novo no pescoço, rouquidão que não passa ou dificuldade para engolir são motivos para ser examinado, tome você o que tomar. Isso é orientação comum, não orientação sobre GLP-1.

Se você quer entender esses medicamentos direito em vez de um risco por vez, nosso curso de maestria em semaglutida e nosso curso de maestria em tirzepatida cobrem como cada molécula funciona, o que os ensaios dela mediram e onde a evidência para, e o curso gratuito de fundamentos começa pelo que é um peptídeo, afinal.