Fármacos GLP-1 y cáncer de tiroides: qué muestra la evidencia

La respuesta corta

La advertencia es real y la evidencia que hay detrás es endeble. Salió de tumores en ratas, en un receptor que los roedores tienen en cantidad y los primates apenas expresan. Un estudio francés grande encontró un riesgo elevado. Dos estudios posteriores, mayores y mejor diseñados, no encontraron ninguno.

Si ha cogido una caja de Ozempic, Wegovy, Saxenda o Victoza en Estados Unidos, llevaba una advertencia destacada sobre tumores de tiroides. Una advertencia destacada es la advertencia más fuerte que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos pone en una ficha técnica. Estos fármacos son agonistas del receptor de GLP-1, es decir, copias de una hormona intestinal natural (GLP-1, o péptido similar al glucagón tipo 1) construidas para durar mucho más en el cuerpo y para encender el mismo receptor que enciende la hormona.

La advertencia no salió de nada que le ocurriera a una persona. Salió de ratas y ratones, que desarrollaron tumores en un tipo concreto de célula tiroidea al recibir estos fármacos durante casi toda su vida [4]. Desde entonces la pregunta entera ha sido si ese hallazgo significa algo para los humanos, y el resumen honesto es que la evidencia se ha movido de forma sostenida hacia el no, sin llegar del todo.

Tres estudios grandes en personas enmarcan la discusión. Un estudio de la base de datos nacional francesa publicado en 2023 comunicó un riesgo aumentado de cáncer de tiroides [1]. Un estudio escandinavo en tres países publicado en 2024 no encontró ningún aumento [2]. Un estudio multibase publicado en 2025 tampoco encontró ningún aumento [3]. Los dos que no encontraron nada eran mayores, usaron un diseño construido para eliminar un tipo concreto de sesgo, y el segundo de ellos se diseñó expresamente para poner a prueba el primer resultado. Esa es la forma de una señal de seguridad que se apaga, no de una que se confirma.

Nada de eso deja la advertencia sin sentido. Hace algo más estrecho y más útil que "este fármaco causa cáncer", y la última parte del artículo explica qué.

De dónde salió la advertencia: de ratas, no de personas

Los roedores tratados a largo plazo con fármacos GLP-1 desarrollaron tumores de células C tiroideas. El artículo de 2010 que estableció esto también encontró el mecanismo: las células C de los roedores llevan el receptor de GLP-1 y las de los primates apenas lo llevan. Veinte meses de liraglutida en monos no produjeron ninguna hiperplasia de células C.

Su tiroides contiene dos tipos celulares útiles. Los famosos fabrican hormona tiroidea. Una población mucho más rara, llamada células C o células parafoliculares, fabrica otra hormona llamada calcitonina, implicada en el manejo del calcio. Cuando las células C se multiplican de forma anómala aparece la hiperplasia de células C (demasiadas, pero no cáncer), y cuando se vuelven malignas aparece el carcinoma medular de tiroides, una forma rara de cáncer de tiroides que se comporta de manera bastante distinta de las comunes.

En 2010 un equipo publicó el experimento que produjo la advertencia, y vale la pena leer más allá del titular. El receptor de GLP-1 se localizó en las células C de roedor. Los agonistas del receptor de GLP-1 estimularon la liberación de calcitonina, activaron el gen de la calcitonina y produjeron hiperplasia de células C en ratas y, en menor medida, en ratones [4]. Hasta aquí es la frase que repite cada artículo.

El mismo trabajo cuenta después la parte que suele caerse. Los humanos y los monos cynomolgus tenían baja expresión del receptor de GLP-1 en las células C tiroideas, y en primates los fármacos no activaron la maquinaria de señalización ni produjeron liberación alguna de calcitonina. Y 20 meses de liraglutida a más de 60 veces los niveles de exposición humana no produjeron hiperplasia de células C en monos [4]. La diferencia entre especies no es una salvedad añadida a posteriori. Es el hallazgo real del artículo.

Una revisión de 2013 del trabajo en roedores, publicada en patología toxicológica, lo dijo aún más claro. Las células C de rata son más sensibles que las de ratón, los efectos no se han documentado en primates no humanos ni en humanos, y los receptores de GLP-1 o no están presentes o aparecen en números bajos en las células C de primates y humanos. Su conclusión es que esto representa un efecto sobre la diana, específico de especie, que puede no tener relevancia para los humanos [5]. Esa misma revisión recoge un dato que vale por sí solo: la exenatida, el primer agonista de GLP-1 aprobado, es una versión sintética de la exendina-4, un compuesto derivado del monstruo de Gila [5].

La tiroides humana no queda del todo libre de sospecha

Un estudio de 2012 buscó receptores de GLP-1 en tejido tiroideo humano y los encontró. Aparecieron de forma consistente en el carcinoma medular y en la hiperplasia de células C, en el 18 % de los cánceres papilares de tiroides, y en las células C de cinco de 15 tiroides normales. Expresión baja no es expresión nula.

Presentar el argumento de las especies como zanjado sería hacer la misma cita selectiva en la dirección contraria, así que aquí está el estudio que lo complica. En 2012 un grupo examinó tejido tiroideo humano directamente, tiñendo muestras de carcinoma medular de tiroides (12 muestras), hiperplasia de células C (9), carcinoma papilar de tiroides (17) y tiroides normal (15) para calcitonina y para el receptor de GLP-1 [6].

Encontraron el receptor. La tinción para calcitonina y para el receptor de GLP-1 apareció junta de forma consistente tanto en el carcinoma medular como en la hiperplasia de células C. El receptor apareció además en el 18 % de los carcinomas papilares de tiroides, que son los del tipo común, tres casos de 17 [6]. Y en tejido tiroideo normal se encontró en cinco de los 15 casos examinados, en aproximadamente el 35 % de las células C evaluadas [6].

La conclusión de los propios autores es un modelo de no exagerar: la consecuencia de una señalización de GLP-1 aumentada farmacológicamente a largo plazo sobre estas células del tiroides humano que expresan el receptor sigue siendo desconocida, y están justificados estudios prospectivos con potencia adecuada para excluir un aumento del carcinoma medular o papilar de tiroides [6]. Ese es el estado honesto del mecanismo. Los roedores son claramente un mal modelo para los humanos aquí, y los humanos tampoco son un cero limpio. Que es exactamente por lo que la discusión tuvo que resolverse con datos poblacionales.

Un estudio encontró riesgo. Dos mayores no

Un estudio francés de 2.562 casos de cáncer de tiroides comunicó un riesgo un 58 % mayor tras uno a tres años de uso. Una cohorte escandinava de más de 145.000 usuarios encontró un hazard ratio de 0,93, y un estudio multibase con millones de pacientes no encontró nada en ninguna comparación.

El estudio francés de 2023 usó la base de datos nacional del seguro de salud para comparar a personas con diabetes tipo 2 en tratamiento de segunda línea entre 2006 y 2018. Identificó 2.562 casos de cáncer de tiroides y los emparejó con 45.184 controles. El uso de un agonista de GLP-1 durante uno a tres años se asoció a un riesgo aumentado de cáncer de tiroides en conjunto, con un hazard ratio de 1,58 (con un rango de incertidumbre estadística que va de 1,27 a 1,95), y de cáncer medular de tiroides con un hazard ratio de 1,78 (1,04 a 3,05) [1]. Un hazard ratio de 1,58 significa una tasa un 58 % mayor en el grupo expuesto; el rango entre paréntesis es el intervalo de confianza, la banda de valores que los datos no pueden descartar.

El estudio escandinavo de 2024 se propuso poner eso a prueba. Siguió a personas que iniciaban un agonista de GLP-1 en Dinamarca, Noruega y Suecia entre 2007 y 2021 y las comparó con personas que iniciaban otra clase de fármaco antidiabético. El cáncer de tiroides apareció en 76 de 145.410 usuarios de GLP-1 y en 184 de 291.667 pacientes de comparación, lo que da tasas de 1,33 y 1,46 casos por 10.000 personas-año. El hazard ratio fue de 0,93 (0,66 a 1,31), y para el cáncer medular de tiroides en concreto fue de 1,19 (0,37 a 3,86) [2].

Ese resultado merece enunciarse con precisión, porque "no encontró riesgo" es más vago que lo que el estudio puede sostener. Los autores lo plantean como un techo: dado el extremo superior del intervalo de confianza, los hallazgos son incompatibles con un aumento del riesgo relativo mayor del 31 %, lo que en términos absolutos son no más de 0,36 casos adicionales por 10.000 personas-año frente a una tasa de fondo de 1,46 por 10.000 en el grupo de comparación [2]. Un techo es más útil que una frase tranquilizadora, porque puede contrastarlo con su propia tolerancia.

El estudio de 2025 fue aún más amplio, agrupando bases de datos de reclamaciones administrativas y de historias clínicas y comparando a nuevos usuarios de GLP-1 con nuevos usuarios de otras tres clases de fármacos. Entraron en los análisis entre unos 316.000 y 460.000 pacientes que iniciaban un agonista de GLP-1, frente a grupos de comparación de millones, y no hubo ningún aumento estadísticamente significativo de tumores tiroideos en ninguna comparación ni con ningún enfoque analítico [3]. Ese trabajo describe además un metaanálisis de 45 ensayos clínicos con 52.600 pacientes en tratamiento con agonistas de GLP-1 que tampoco encontró un aumento significativo, señalando sus propios límites de tamaño muestral e imprecisión [3].

Por qué un riesgo que aparece de inmediato es sospechoso

El cáncer tarda años en desarrollarse, así que un riesgo real causado por un fármaco debería crecer con la duración del uso. En los datos franceses el riesgo apareció pronto y se mantuvo más o menos plano. Los autores escandinavos leen esa ausencia de dosis-respuesta como señal de sesgo de detección y no de causa.

Esta es la parte que la cobertura de consumo se salta, y es lo más útil de esta página. Cuando dos buenos estudios discrepan, la pregunta interesante no es a cuál creer, sino qué produciría exactamente ese patrón de discrepancia.

Empiece por cómo se ve un riesgo de cáncer genuino en los datos. Los tumores tardan años en formarse y más años en detectarse, así que una exposición que realmente causa cáncer suele mostrar una relación dosis-respuesta: más uso, más riesgo. El estudio francés no mostró eso. Sus estimaciones puntuales fueron de magnitud parecida para un uso de menos de un año, de uno a tres años y de más de tres años. Los autores escandinavos lo señalan directamente: dado que es improbable que un efecto de estos fármacos sobre el cáncer de tiroides surja tras un uso a corto plazo, un riesgo que aparece de inmediato y luego deja de crecer podría indicar confusión, y una explicación alternativa es el sesgo de detección [2].

El sesgo de detección es sencillo y fácil de pasar por alto. Quien empieza un medicamento inyectable nuevo ve a su médico más a menudo, se explora más a menudo y se somete a más pruebas de imagen. El cáncer de tiroides es especialmente vulnerable a esto, y la escala no es pequeña. Un estudio en 63 países estimó que 1.736.133 de los 2.297.057 casos de cáncer de tiroides diagnosticados entre 2013 y 2017, es decir el 75,6 %, eran atribuibles a sobrediagnóstico, el término para encontrar un tumor que nunca iba a causar daño [9]. En cuatro países la cifra entre mujeres superó el 85 % [9]. Mire con más atención a un grupo de personas y encontrará más de estos, sin que se haya formado un solo tumor de más. El propio análisis de apoyo del estudio escandinavo encontró un riesgo nominalmente elevado limitado al primer año tras iniciar el tratamiento, que es la huella de mirar y no la de causar [2].

Hay una segunda diferencia, más técnica. El estudio francés comparó a los usuarios de GLP-1 con no usuarios. El escandinavo y el de 2025 los compararon con personas que iniciaban otro fármaco para la misma enfermedad en el mismo estadio, un diseño llamado estudio de nuevos usuarios con comparador activo. Eso importa porque las personas a las que se receta un fármaco más nuevo y más caro se diferencian de aquellas a las que no, de maneras que ninguna base de datos recoge del todo. Compararlas con no usuarios mide esas diferencias junto con el fármaco. Los autores del BMJ señalan que en el estudio francés los grupos de exposición podrían haber estado desalineados en características basales importantes [2], y los de 2025 hacen la misma observación y añaden que su propio diseño se eligió específicamente para abordarla [3].

Nada de esto demuestra que el estudio francés esté equivocado. Explica por qué dos equipos competentes leyendo la misma clase de fármacos llegaron a respuestas distintas, y por qué los posteriores pesan más.

La advertencia es estadounidense, no universal

Estados Unidos contraindica los agonistas de GLP-1 en personas con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o MEN2, y pone la advertencia en un recuadro destacado. La información de producto europea no lleva contraindicación ni advertencia equivalentes, y vigila la cuestión mediante farmacovigilancia rutinaria.

Aquí hay un hecho que reencuadra la pregunta entera y que casi no aparece en la cobertura de consumo. La advertencia sobre la tiroides no es un consenso científico global. Es una decisión regulatoria tomada en un país.

En Estados Unidos, las fichas técnicas de los agonistas del receptor de GLP-1 llevan advertencias destacadas sobre cáncer de tiroides, y los fármacos están contraindicados en pacientes con antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides o de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 [2]. La neoplasia endocrina múltiple tipo 2, abreviada normalmente como MEN2, es una enfermedad hereditaria que hace muy probable el carcinoma medular de tiroides, así que esta es una regla dirigida a personas cuyas células C ya están predispuestas a fallar. El trabajo de 2025 enumera por su nombre los fármacos a los que se aplica: liraglutida, dulaglutida, exenatida y semaglutida [3].

Ese mismo trabajo enuncia después el contraste sin rodeos: no existen contraindicaciones ni advertencias similares en la información de producto en Europa, donde el riesgo potencial se vigila como parte de la farmacovigilancia rutinaria [3]. Los autores escandinavos añaden que sus hallazgos respaldan la conclusión de una investigación de la Agencia Europea de Medicamentos según la cual la evidencia disponible no apoya una asociación causal entre el uso de agonistas del receptor de GLP-1 y el cáncer de tiroides [2].

Dos reguladores miraron la misma literatura y aterrizaron en sitios distintos. No es un escándalo; es lo que hacen los reguladores cuando una señal viene de un modelo animal y los datos humanos son tranquilizadores pero no infinitos. La lectura práctica es que la ficha técnica estadounidense es precautoria, apunta sobre todo a un grupo pequeño e identificable, y no es una afirmación de que se haya demostrado que el fármaco causa cáncer en personas. Si quiere el panorama regulatorio más amplio de los fármacos peptídicos, nuestra guía de péptidos aprobados por la FDA explica cómo se toman estas decisiones.

Qué puede y qué no puede decirle una analítica de calcitonina

La calcitonina es el marcador en sangre de los problemas de células C, así que era lo obvio que medir. En más de 5.000 personas con liraglutida y en 9.340 de un ensayo cardiovascular de cinco años, los niveles se mantuvieron en la parte baja de lo normal y no hubo ningún cáncer medular de tiroides en el grupo tratado.

Como la calcitonina es lo que fabrican las células C, seguirla en sangre es la forma natural de buscar el efecto de los roedores en humanos. Dos esfuerzos grandes hicieron exactamente eso, y sus resultados son la evidencia más silenciosa y quizá más sólida del expediente.

El primero midió calcitonina sérica no estimulada cada tres meses, durante hasta dos años, en una serie de ensayos que cubrían a más de 5.000 personas con liraglutida o con un tratamiento control. Los niveles medios partieron de la parte baja del rango normal y ahí se quedaron. A los dos años los valores medios geométricos estimados fueron no mayores de 1,0 ng por litro, muy por debajo de los límites superiores de la normalidad, y la proporción de personas que cruzaban el punto de corte clínicamente relevante de 20 ng por litro fue muy baja en todos los grupos, sin relación consistente con la dosis ni con el tiempo y sin diferencia consistente entre tratamientos [7].

El segundo siguió a los 9.340 participantes del ensayo de resultados cardiovasculares LEADER, en el que personas con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular fueron asignadas al azar a liraglutida o a placebo, durante un periodo de tres años y medio a cinco años. A los 36 meses no hubo evidencia de aumento alguno de calcitonina ni en el subgrupo masculino ni en el femenino, y no hubo ningún episodio de hiperplasia de células C ni de carcinoma medular de tiroides en los pacientes tratados con liraglutida [8]. El artículo de 2010 sobre roedores ya había comunicado la misma dirección en humanos, con la calcitonina media en pacientes expuestos durante dos años manteniéndose en la parte baja del rango normal y sin diferencia en la proporción que cruzaba un corte de 20 pg/ml [4].

Lo que esto no significa es que deba ir a hacerse una analítica de calcitonina. La razón por la que los ensayos tuvieron que reclutar a miles de personas es que el marcador es ruidoso y la enfermedad es rara, y una única medición en una persona lleva mucha menos información de la que estos números sugieren. Esta es una pregunta para quien le prescribió el fármaco, no para un panel de laboratorio comprado por internet.

Qué significa esto si usted toma uno

Para la mayoría de la gente la respuesta honesta es que el techo de cualquier exceso de riesgo es hoy muy bajo y que la advertencia apunta a un grupo hereditario concreto. Si en su familia hay carcinoma medular de tiroides o MEN2, esa es la conversación que hay que tener antes de empezar y no después.

Lo más accionable de esta página es la pregunta por los antecedentes familiares. La contraindicación existe para personas con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o de MEN2 [2], y eso es información que la mayoría de la gente tiene o puede conseguir preguntando a un familiar. Si le aplica, dígalo antes de que se escriba la receta, no lo busque después.

Para el resto, los números son la tranquilidad, y conviene llevárselos como números y no como una sensación. El estudio bien diseñado más grande sitúa el techo en no más de 0,36 cánceres de tiroides adicionales por 10.000 personas-año [2], que es el tipo de cantidad que hay que sopesar frente a aquello para lo que se toma el fármaco. También tiene límites reales: el seguimiento medio fue de 3,9 años [2], así que nadie puede hablar todavía de veinte años de uso, y el estudio de 2025 no pudo incluir la tirzepatida en absoluto porque era demasiado nueva para una cohorte retrospectiva [3]. Los agentes más nuevos de esta familia heredan la advertencia de clase sin tener todavía la evidencia de clase.

Vale la pena conocer los síntomas simplemente porque conocerlos es barato: un bulto nuevo en el cuello, una ronquera que no se resuelve o dificultad para tragar son motivos para que le miren, tome lo que tome. Eso es consejo corriente, no consejo sobre GLP-1.

Si quiere entender bien estos fármacos en vez de un riesgo cada vez, nuestro curso de maestría sobre semaglutida y nuestro curso de maestría sobre tirzepatida cubren cómo funciona cada molécula, qué midieron sus ensayos y dónde se acaba la evidencia, y el curso gratuito de fundamentos empieza por qué es un péptido siquiera.