Vasopressina (AVP): o hormônio peptídico endógeno de nove resíduos

A vasopressina (AVP), também chamada de arginina vasopressina ou hormônio antidiurético (ADH), é um hormônio peptídico de nove aminoácidos produzido por neurônios do hipotálamo e liberado pela neuro-hipófise. Na periferia, ela conserva água no rim e aumenta o tônus vascular. No nível central, age sobre o eixo do estresse e sobre circuitos que moldam o comportamento social. É uma das duas metades da família de nonapeptídeos vasopressina-ocitocina que sustenta a pesquisa em neuropeptídeos há quase um século.

O que é a vasopressina?

A vasopressina é um nonapeptídeo cíclico sintetizado em neurônios magnocelulares dos núcleos paraventricular e supraóptico do hipotálamo. Ela é empacotada com sua proteína transportadora, a neurofisina II, transportada pelo axônio até a neuro-hipófise e liberada na corrente sanguínea em resposta ao aumento da osmolalidade plasmática ou à queda do volume sanguíneo.

A molécula tem um anel de seis resíduos fechado por uma ponte dissulfeto entre duas cisteínas, com uma cauda de três resíduos. Essa estrutura compacta de anel e cauda é compartilhada com a ocitocina, seu parálogo evolutivo, que difere por apenas dois aminoácidos [1]. O gene que codifica a AVP fica ao lado do gene da ocitocina no cromossomo 20 em humanos, e acredita-se que os dois tenham surgido de um único gene ancestral de nonapeptídeo há cerca de 600 milhões de anos. Na literatura clínica, a vasopressina às vezes é chamada de ADH; os dois nomes se referem à mesma molécula.

O principal gatilho fisiológico da liberação de AVP é o aumento da osmolalidade plasmática, detectado por osmorreceptores no órgão vasculoso da lâmina terminal. Um gatilho secundário é a queda do volume circulante efetivo, detectada por barorreceptores do seio carotídeo e do arco aórtico. Essas duas entradas ficam no topo do sistema renina-angiotensina-aldosterona e da rede mais ampla de equilíbrio hídrico que define boa parte da fisiologia humana.

Como ela funciona?

A vasopressina sinaliza por três receptores acoplados à proteína G: V1a no músculo liso vascular, no fígado e no cérebro; V1b na adeno-hipófise; e V2 no ducto coletor renal. Cada receptor se acopla a uma cascata intracelular diferente e a um efeito fisiológico diferente.

Os receptores V2 na membrana basolateral das células principais do ducto coletor se acoplam à G-alfa-s e elevam o AMPc intracelular, o que leva os canais de água aquaporina-2 até a membrana apical. O resultado é maior permeabilidade do ducto coletor à água e reabsorção de água livre, o efeito antidiurético que dá ao hormônio seu outro nome [2]. A perda da sinalização por V2, seja por deficiência de AVP, seja por mutação da aquaporina-2, produz diabetes insípido central ou nefrogênico, respectivamente.

Os receptores V1a do músculo liso vascular se acoplam à G-alfa-q e elevam o cálcio intracelular, produzindo vasoconstrição. Essa atividade pressora é a base do uso da AVP como vasopressor no choque vasodilatador. Os receptores V1a centrais em regiões como o septo lateral, a amígdala e o palidum ventral são o substrato dos efeitos comportamentais que tornaram a AVP um foco da neurociência social [3]. Os receptores V1b (às vezes chamados de V3) ficam nos corticotrofos da adeno-hipófise e agem em sinergia com o hormônio liberador de corticotropina para impulsionar a liberação de ACTH, ancorando a AVP no eixo do estresse HHA.

O que a evidência mostra?

A evidência clínica é mais forte em duas indicações periféricas: a vasopressina como vasopressor poupador de catecolaminas no choque séptico e vasodilatador, e como tratamento do diabetes insípido central quando a desmopressina não é adequada. A evidência comportamental se apoia em uma ampla literatura em roedores (sobretudo em ratos-do-campo monogâmicos) sobre vínculo de par e em uma literatura humana menor sobre AVP intranasal e cognição social.

O ensaio VASST, publicado por Russell e colaboradores no New England Journal of Medicine em 2008, comparou vasopressina em dose baixa com noradrenalina em 778 pacientes com choque séptico e não encontrou diferença significativa na mortalidade em 28 dias no conjunto, com possível benefício no subgrupo menos grave [4]. O ensaio seguinte, VANISH, de Gordon e colaboradores no JAMA em 2016, randomizou pacientes com choque séptico para vasopressina ou noradrenalina como terapia de primeira linha e, de novo, não encontrou diferença em dias livres de insuficiência renal [5]. A conclusão prática é que a AVP é uma opção útil para poupar catecolaminas no choque, não um substituto que melhore a mortalidade.

Na neurociência social, o trabalho fundacional é a pesquisa de Young e Wang em ratos-do-campo, que demonstrou que a distribuição do receptor V1a no palidum ventral é a diferença molecular central entre espécies monogâmicas e não monogâmicas, e que a superexpressão viral de V1a no palidum ventral basta para gerar preferência por parceiro [3]. Em humanos, pequenos estudos de AVP intranasal relataram efeitos modestos sobre reconhecimento de emoções, comunicação social e respostas ligadas à agressão, mas a literatura é pequena, heterogênea e sujeita a viés de publicação. Um ensaio randomizado recente de AVP intranasal no autismo relatou melhora nos escores de habilidade social em uma pequena amostra pediátrica, que os autores apresentaram como prova de conceito, e não como recomendação de tratamento [6].

Status regulatório

A vasopressina sintética é aprovada pela FDA como medicamento de prescrição para o diabetes insípido central, para a prevenção e o tratamento da distensão abdominal pós-operatória e como vasopressor em adultos com choque vasodilatador que seguem hipotensos apesar de fluidos e de outros vasopressores. Ela não é aprovada para uso cognitivo ou comportamental. A Agência Mundial Antidopagem proíbe a vasopressina e seus análogos.

O Vasostrict, a primeira formulação de vasopressina aprovada pela FDA, foi aprovado em 2014, depois que a agência reclassificou o produto não aprovado comercializado havia muito tempo dentro de sua Iniciativa de Medicamentos Não Aprovados. A indicação aprovada é aumentar a pressão arterial em adultos com choque vasodilatador que seguem hipotensos apesar de fluidos e de outros vasopressores. Outras indicações históricas incluem o diabetes insípido e a prevenção da distensão abdominal pós-operatória. O Vasostrict e seus genéricos são as formulações usadas nos hospitais dos EUA.

A Agência Mundial Antidopagem lista a vasopressina e seus agonistas na categoria S5 (diuréticos e agentes mascarantes) por causa do efeito sobre a concentração da urina e do potencial de mascarar outras substâncias proibidas. A vasopressina intranasal para fins comportamentais ou cognitivos não é aprovada pela FDA, e o que é vendido fora desse enquadramento é material apenas para pesquisa.

Perfil de segurança e efeitos colaterais

As principais preocupações de segurança com a AVP refletem sua farmacologia: retenção de água com risco de hiponatremia no rim e vasoconstrição com risco de isquemia no sistema vascular. O uso central e intranasal levanta ainda perguntas sobre a penetração no sistema nervoso central e sobre efeitos no eixo do estresse.

A hiponatremia é o evento adverso clinicamente mais importante em qualquer terapia que imite a AVP. A ativação excessiva do receptor V2 no ducto coletor produz reabsorção de água desproporcional ao sódio e dilui o sódio plasmático, o que em casos graves pode causar convulsões e edema cerebral [2]. O mesmo mecanismo explica a síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH), em que a AVP endógena está desregulada.

Entre os eventos adversos vasoconstritores da AVP intravenosa estão a isquemia periférica, a isquemia mesentérica e a isquemia cardíaca, e eles aumentam com a intensidade da infusão. Os ensaios VASST e VANISH relataram taxas gerais de eventos adversos parecidas entre os braços de AVP e de noradrenalina, mas com distribuição diferente de complicações por órgão, que é o que se espera de dois vasopressores com seletividade de receptor diferente [4][5].

No caso da AVP intranasal usada em estudos comportamentais, a tolerabilidade de curto prazo foi em geral descrita como boa, com efeitos leves e transitórios, mas a duração e o tamanho amostral dos ensaios existentes não sustentam afirmações fortes de segurança de longo prazo. A AVP também engata o receptor V1b da adeno-hipófise e pode modular a liberação de ACTH e cortisol, o que é uma razão real, e pouco valorizada, para interpretar os estudos comportamentais com cautela.

Onde ela se encaixa na terapia com peptídeos

A vasopressina é mais bem entendida como um hormônio endógeno cujos descendentes terapêuticos se separam pela seletividade de receptor. A desmopressina ativa seletivamente o V2 e é o antidiurético padrão. Antagonistas seletivos de V2, como o tolvaptana, bloqueiam a reabsorção de água e são usados na hiponatremia e na doença renal policística. Antagonistas seletivos de V1a foram explorados para indicações comportamentais. A molécula original segue sendo um vasopressor e um antidiurético de resgate.

A desmopressina (DDAVP) é o derivado mais conhecido. Duas mudanças estruturais, a substituição por D-arginina na posição 8 e a remoção do grupo amino N-terminal, retiram a atividade vasoconstritora e estendem a meia-vida o bastante para o uso ambulatorial. É a terapia padrão do diabetes insípido central, da enurese noturna primária e de certos distúrbios de sangramento. A bula é precisa e o medicamento é amplamente disponível.

O neuropeptídeo mais próximo é a ocitocina, a outra metade da família de nonapeptídeos. As duas moléculas diferem por apenas dois aminoácidos, compartilham reatividade cruzada de receptores e são frequentemente estudadas como um sistema em par na neurociência social. Por isso, a literatura da AVP é mais bem lida ao lado da literatura da ocitocina.

Para um mapa mais amplo de como os hormônios peptídicos endógenos convivem com os peptídeos projetados usados em pesquisa, a biologia de fundo é coberta em nosso módulo gratuito os peptídeos e o seu corpo , e o cenário dos peptídeos aprovados pela FDA, incluindo a AVP, é resumido em nosso guia de aprovação de peptídeos.