humanina: o peptídeo mitocondrial e o que a pesquisa sobre longevidade mostra

a humanina é um peptídeo de 24 aminoácidos codificado dentro do gene do RNA ribossômico 16S mitocondrial (MT-RNR2). foi descoberto em 2001 nos neurônios sobreviventes de um cérebro de Alzheimer e, desde então, tornou-se o membro fundador de uma pequena família de peptídeos derivados da mitocôndria estudados por seu papel nas respostas celulares ao estresse, na saúde metabólica e no envelhecimento biológico.

o que é a humanina?

a humanina é um peptídeo curto cuja sequência de codificação fica dentro de um gene de RNA ribossômico mitocondrial, em vez do genoma nuclear. ela faz parte de uma família chamada peptídeos derivados de mitocôndrias (MDPs), que a célula usa como sinais de estresse da mitocôndria para o resto do corpo.

o relato original veio de Hashimoto e colegas em 2001, que isolaram a humanina do córtex occipital de um paciente com doença de Alzheimer e mostraram que ela protegia neurônios cultivados contra a toxicidade beta-amiloide [1]. o peptídeo tem 24 aminoácidos de comprimento em humanos e é codificado dentro do gene do rRNA 16S mitocondrial (MT-RNR2). um único quadro de leitura aberta enterrado dentro de um gene de RNA ribossômico era tão incomum que alguns revisores iniciais questionaram se o peptídeo era real antes de grupos independentes confirmarem no soro e nos tecidos.

um análogo sintético estabilizado, HNG (humanina S14G), substitui a glicina por serina na posição 14 e é cerca de mil vezes mais potente em ensaios celulares. grande parte da literatura pré-clínica sobre a humanina usa HNG ou outro análogo estabilizado, em vez da sequência nativa.

como ela sinaliza?

a humanina atua como um peptídeo de sinalização extracelular. ela se liga a um complexo de receptores na superfície da célula e a parceiros intracelulares, como IGFBP-3 e Bax, que juntos impulsionam seus efeitos antiapoptóticos e metabólicos.

fora da célula, a humanina liga-se a um receptor trimérico composto por CNTFR, WSX1 e gp130, e separadamente ao FPRL1 (receptor semelhante ao peptídeo formil 1, também chamado FPR2) [2]. a sinalização a jusante ocorre através de STAT3, ERK e AKT, que é como o peptídeo empurra as células para a sobrevivência em vez da apoptose.

dentro da célula, a humanina liga-se fisicamente à proteína pró-apoptótica Bax e a impede de se mover para a membrana externa mitocondrial, o que amortece a liberação do citocromo-c e a via intrínseca da apoptose [3]. também se liga à IGFBP-3, que a acopla aos eixos de sinalização da insulina e do IGF-1, que têm sido o foco principal da pesquisa sobre envelhecimento nas últimas duas décadas.

o que mostram as evidências sobre metabolismo e longevidade?

o sinal humano mais forte até agora é que os níveis de humanina circulante caem com a idade e que pessoas que vivem muito e seus filhos tendem a ter níveis mais altos. os dados em animais apontam em uma direção semelhante. nenhum ensaio controlado em humanos testou se aumentar a humanina prolonga a expectativa de vida ou o período de vida saudável (healthspan).

Muzumdar, Cohen e colegas mostraram que a humanina circulante diminui quase linearmente com a idade cronológica em humanos e que os camundongos anões de Ames (uma cepa de vida longa com sinalização reduzida de GH/IGF-1) mantêm níveis mais altos de humanina do que os controles selvagens [4]. um estudo separado relatou que centenários e seus filhos carregam humanina circulante mais alta do que controles da mesma idade, o que é o tipo de associação humana que motiva o enquadramento de longevidade, embora não estabeleça a causa [5].

do ponto de vista metabólico, a humanina intracerebroventricular em ratos melhorou a sensibilidade à insulina através da sinalização hipotalâmica, e a administração periférica de HNG protegeu contra a diabetes induzida por estreptozotocina em modelos de ratos [6]. o trabalho cardiovascular demonstrou que a humanina e a HNG reduzem o tamanho do infarto em modelos de isquemia-reperfusão em roedores e opõem-se à apoptose endotelial em culturas de células [7]. estes são os tipos de resultados mecanísticos que justificam o interesse contínuo, mas são dados de células e ratos, não evidências clínicas.

no lado neurológico, a estrutura original da doença de Alzheimer foi estendida por grupos mostrando que a HNG protege neurônios em cultura de uma série de insultos e reduz a carga da placa beta-amilóide em modelos de camundongos transgênicos. nenhum ensaio clínico controlado testou a humanina ou o HNG em pacientes com doença de Alzheimer ou qualquer outra condição neurodegenerativa.

status regulatório

a humanina e o HNG são compostos de pesquisa. nenhum produto de humanina foi aprovado pela FDA, EMA, ANVISA ou qualquer outro grande órgão regulador. não há ensaios publicados de Fase 1 em adultos saudáveis ​​e nenhum conjunto de dados de farmacocinética ou segurança humana do tipo necessário para apoiar o uso clínico.

a humanina é vendida por alguns fornecedores de peptídeos de pesquisa como reagente para trabalho in vitro. isso não é o mesmo que ser um medicamento. não há padrão de fabricação aprovado, não há ensaio de potência validado para produtos vendidos fora da cadeia de suprimentos de pesquisa e não há controle de qualidade regulamentado em relação à identidade ou pureza. a lição prática: a humanina é uma ciência da longevidade interessante, mas quem lê sobre ela deve ter sempre em mente a lacuna existente entre os dados obtidos em células e ratos e o uso clínico.

onde ela se encaixa entre os peptídeos de pesquisa

a humanina está incluída numa pequena família de peptídeos derivados de mitocôndrias que inclui o MOTS-c e os SHLPs. juntos, eles fazem parte de uma discussão de pesquisa mais ampla sobre como a função mitocondrial molda o envelhecimento de todo o corpo. a família é mecanicamente distinta dos peptídeos do eixo GH e dos biorreguladores peptídicos.

a comparação mais próxima é com o MOTS-c, o outro peptídeo derivado da mitocôndria com evidência pré-clínica substancial. o MOTS-c é codificado no gene do rRNA 12S e atua principalmente como ativador de AMPK, com efeitos no tratamento da glicose e na capacidade de exercício, enquanto a humanina é codificada no gene do rRNA 16S e é transmitida por meio das vias antiapoptóticas e IGFBP-3. os dois são frequentemente discutidos em conjunto porque ambos emergem do DNA mitocondrial e diminuem com a idade, mas a biologia a jusante de cada um é diferente.

uma comparação à parte é com biorreguladores peptídicos, como o epitalon, que às vezes são comercializados sob um rótulo de "peptídeo da longevidade" semelhante. a qualidade da evidência é muito diferente: a humanina possui literatura mecanística ocidental em periódicos importantes, enquanto a literatura dos biorreguladores é dominada por relatórios no idioma russo de metodologia variada. para um mapa mais amplo de como os peptídeos interagem com os mecanismos celulares do envelhecimento, a biologia subjacente é coberta no nosso módulo gratuito os peptídeos e o seu corpo.