Segurança, efeitos colaterais e sinais de alerta
O perfil de segurança de fase 2 da retatrutida é dominado pelos efeitos gastrointestinais familiares de sua classe:…
O que os dados de segurança mostram, e as grandes lacunas que restam
O perfil de segurança de fase 2 da retatrutida é dominado pelos efeitos gastrointestinais familiares de sua classe: dependentes da dose, em sua maioria leves a moderados, e acompanhados de um aumento da frequência cardíaca dependente da dose a ser observado. O registro do ensaio de fase 2 em obesidade anota uma morte, listada como afogamento, em um braço de 4 mg; uma linha de registro conta um evento e não resolve sua causa.
Um sinal se destaca. Todos os resultados de fase 3 citam a disestesia, uma sensação anormal na pele, com taxas acima do placebo, chegando a 20,9% com a dose de 12 mg contra 0,7% no placebo no TRIUMPH-4, enquanto os outros ensaios relatam taxas menores com 12 mg, até 4,4% no TRANSCEND-T2D-1. O sinal já era visível na fase 2: os resultados do ensaio de obesidade no registro listam eventos de alodinia, hiperestesia e pele sensível, com alodinia em 4 de 62 pessoas com 12 mg e em nenhuma de 70 no placebo. A bula do Zepbound lista a disestesia, mas com 0,2% a 0,4% contra 0,1% no placebo, uma ordem de grandeza abaixo dos 4,4% a 20,9% da retatrutida com 12 mg. Esses números vêm de ensaios separados, com populações diferentes, então não são uma comparação direta.
Mas os fatos de segurança mais importantes continuam sendo as lacunas. Nenhum resultado de segurança além de 80 semanas foi divulgado (o TRIUMPH-1 fez uma extensão de 104 semanas em 532 participantes selecionados e relatou apenas os resultados de peso), várias cautelas da classe (pancreatite, vesícula biliar) são herdadas por inferência, e o medicamento não está aprovado, o que significa que os produtos do mercado paralelo são um risco não regulado por si só. Esta unidade separa o que foi medido do que é apenas monitorado.
Termos-chave
Os efeitos colaterais gastrointestinais
De longe os efeitos colaterais mais comuns são gastrointestinais: náusea, vômito, diarreia e constipação. Eles foram relacionados à dose nos ensaios e a maioria foi leve a moderada. A explicação usual do porquê é uma explicação de classe: uma revisão sistemática afirma que, para agentes baseados em incretinas, a náusea e a diarreia são mediadas principalmente pelo esvaziamento gástrico retardado, pela ativação de centros centrais de saciedade no hipotálamo e pela sinalização vagal aumentada. Essa é a descrição de uma revisão, não uma medição em um ensaio com retatrutida.
Estas são as taxas com 12 mg relatadas no resultado preliminar do TRIUMPH-1, não um esquema. Duas coisas merecem atenção: a constipação fica ligeiramente acima do vômito nesta dose, o que inverte a ordem habitual de náusea, diarreia, vômito e constipação, e o vômito é o mais desproporcional em relação ao placebo, com cerca de cinco vezes a taxa do placebo, embora não seja o evento mais comum.
AvançadoPor que os efeitos gastrointestinais são ligados à dose, e não aleatórios
O ensaio de fase 2 em obesidade relatou que os eventos gastrointestinais foram relacionados à dose, em sua maioria leves a moderados, e foram parcialmente mitigados com uma dose inicial mais baixa, 2 mg em vez de 4 mg. É por isso que a titulação os maneja. O mecanismo geralmente apresentado, esvaziamento gástrico retardado mais saciedade central e sinalização vagal, vem de uma revisão sobre a classe de medicamentos. O retardo em si foi medido para a retatrutida em um pequeno ensaio de fase 1b, mas esse estudo não testou se ele explica os efeitos colaterais.