Vasopresina (AVP): la hormona peptídica endógena de nueve residuos

La vasopresina (AVP), también llamada arginina vasopresina u hormona antidiurética (ADH), es una hormona peptídica de nueve aminoácidos producida por neuronas del hipotálamo y liberada desde la neurohipófisis. En la periferia conserva agua en el riñón y aumenta el tono vascular. A nivel central actúa sobre el eje del estrés y sobre circuitos que dan forma a la conducta social. Es una de las dos mitades de la familia de nonapéptidos vasopresina-oxitocina que ha sostenido la investigación en neuropéptidos durante casi un siglo.

¿Qué es la vasopresina?

La vasopresina es un nonapéptido cíclico sintetizado en las neuronas magnocelulares de los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo. Se empaqueta junto a su proteína transportadora, la neurofisina II, viaja por el axón hasta la neurohipófisis y se libera al torrente sanguíneo en respuesta a un aumento de la osmolalidad plasmática o a una caída del volumen sanguíneo.

La molécula tiene un anillo de seis residuos cerrado por un puente disulfuro entre dos cisteínas, más una cola de tres residuos. Esa estructura compacta de anillo y cola la comparte con la oxitocina, su parálogo evolutivo, del que solo se diferencia en dos aminoácidos [1]. El gen que codifica la AVP está junto al gen de la oxitocina en el cromosoma 20 humano, y se cree que ambos surgieron de un único gen ancestral de nonapéptido hace unos 600 millones de años. En la literatura clínica a veces se llama ADH a la vasopresina; ambos nombres se refieren a la misma molécula.

El principal desencadenante fisiológico de la liberación de AVP es un aumento de la osmolalidad plasmática, detectado por osmorreceptores del órgano vasculoso de la lámina terminal. Un desencadenante secundario es la caída del volumen circulante efectivo, detectada por barorreceptores del seno carotídeo y del arco aórtico. Estas dos entradas encabezan el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la red más amplia de equilibrio hídrico que define buena parte de la fisiología humana.

¿Cómo funciona?

La vasopresina señaliza a través de tres receptores acoplados a proteínas G: V1a en el músculo liso vascular, el hígado y el cerebro; V1b en la adenohipófisis; y V2 en el conducto colector renal. Cada receptor se acopla a una cascada intracelular distinta y a un efecto fisiológico distinto.

Los receptores V2 de la membrana basolateral de las células principales del conducto colector se acoplan a G-alfa-s y elevan el AMPc intracelular, lo que impulsa el tráfico de canales de agua acuaporina-2 hacia la membrana apical. El resultado es una mayor permeabilidad al agua del conducto colector y la reabsorción de agua libre, el efecto antidiurético que da a la hormona su otro nombre [2]. La pérdida de señalización por V2, ya sea por déficit de AVP o por mutación de la acuaporina-2, produce diabetes insípida central o nefrogénica respectivamente.

Los receptores V1a del músculo liso vascular se acoplan a G-alfa-q y elevan el calcio intracelular, lo que produce vasoconstricción. Esa actividad presora es la base del uso de la AVP como vasopresor en el shock vasodilatador. Los receptores V1a centrales en regiones como el septo lateral, la amígdala y el pálido ventral son el sustrato de los efectos conductuales que han convertido a la AVP en un foco de la neurociencia social [3]. Los receptores V1b (a veces llamados V3) se sitúan en los corticotropos de la adenohipófisis y sinergizan con la hormona liberadora de corticotropina para impulsar la liberación de ACTH, lo que ancla la AVP al eje del estrés HHA.

¿Qué muestra la evidencia?

La evidencia clínica es más sólida en dos indicaciones periféricas: la vasopresina como vasopresor ahorrador de catecolaminas en el shock séptico y vasodilatador, y como tratamiento de la diabetes insípida central cuando la desmopresina no es adecuada. La evidencia conductual se apoya en una amplia literatura en roedores (sobre todo en topillos de las praderas) sobre el vínculo de pareja y en una literatura humana más pequeña sobre AVP intranasal y cognición social.

El ensayo VASST, publicado por Russell y colaboradores en New England Journal of Medicine en 2008, comparó vasopresina a dosis bajas frente a noradrenalina en 778 pacientes con shock séptico y no encontró diferencias significativas en la mortalidad a 28 días en conjunto, con un posible beneficio en el subgrupo menos grave [4]. El ensayo posterior VANISH, de Gordon y colaboradores en JAMA en 2016, aleatorizó a pacientes con shock séptico a vasopresina o noradrenalina como tratamiento de primera línea y tampoco encontró diferencias en días libres de insuficiencia renal [5]. La conclusión práctica es que la AVP es una opción útil para ahorrar catecolaminas en el shock, no un sustituto que mejore la mortalidad.

En neurociencia social, el trabajo fundacional es la investigación de Young y Wang en topillos de las praderas, que demostró que la distribución del receptor V1a en el pálido ventral es la diferencia molecular clave entre especies de topillo monógamas y no monógamas, y que la sobreexpresión viral de V1a en el pálido ventral basta para generar preferencia de pareja [3]. En humanos, pequeños estudios de AVP intranasal han descrito efectos modestos sobre el reconocimiento de emociones, la comunicación social y las respuestas relacionadas con la agresión, pero la literatura es escasa, heterogénea y con riesgo de sesgo de publicación. Un ensayo aleatorizado reciente de AVP intranasal en autismo describió una mejora en las puntuaciones de habilidad social en una muestra pediátrica pequeña, que los autores plantearon como prueba de concepto y no como recomendación de tratamiento [6].

Estado regulatorio

La vasopresina sintética está aprobada por la FDA como medicamento con receta para la diabetes insípida central, para la prevención y el tratamiento de la distensión abdominal posoperatoria y como vasopresor en adultos con shock vasodilatador que siguen hipotensos pese a los líquidos y a otros vasopresores. No está aprobada para uso cognitivo ni conductual. La Agencia Mundial Antidopaje prohíbe la vasopresina y sus análogos.

Vasostrict, la primera formulación de vasopresina aprobada por la FDA, se aprobó en 2014 después de que la agencia reclasificara el producto no aprobado que llevaba mucho tiempo comercializado dentro de su Iniciativa de Fármacos No Aprobados. La indicación aprobada es aumentar la presión arterial en adultos con shock vasodilatador que siguen hipotensos pese a los líquidos y a otros vasopresores. Otras indicaciones históricas incluyen la diabetes insípida y la prevención de la distensión abdominal posoperatoria. Vasostrict y sus genéricos son las formulaciones que se usan en los hospitales de EE. UU.

La Agencia Mundial Antidopaje incluye la vasopresina y sus agonistas en la categoría S5 (diuréticos y agentes enmascarantes) por su efecto sobre la concentración de la orina y por su potencial para enmascarar otras sustancias prohibidas. La vasopresina intranasal con fines conductuales o cognitivos no está aprobada por la FDA, y lo que se comercializa fuera de ese marco es material solo para investigación.

Perfil de seguridad y efectos secundarios

Las principales preocupaciones de seguridad con la AVP reflejan su farmacología: retención de agua con riesgo de hiponatremia en el riñón y vasoconstricción con riesgo de isquemia en el sistema vascular. El uso central e intranasal plantea además preguntas sobre la penetración en el sistema nervioso central y sus efectos sobre el eje del estrés.

La hiponatremia es el evento adverso clínicamente más importante en cualquier terapia que imite a la AVP. Una activación excesiva del receptor V2 en el conducto colector produce una reabsorción de agua desproporcionada respecto al sodio y diluye el sodio plasmático, lo que en casos graves puede causar convulsiones y edema cerebral [2]. El mismo mecanismo explica el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), en el que la AVP endógena está desregulada.

Entre los eventos adversos vasoconstrictores de la AVP intravenosa están la isquemia periférica, la isquemia mesentérica y la isquemia cardíaca, y aumentan con la intensidad de la infusión. Los ensayos VASST y VANISH notificaron tasas globales de eventos adversos similares entre los grupos de AVP y de noradrenalina, pero con una distribución distinta de complicaciones por órgano, que es lo que cabe esperar de dos vasopresores con distinta selectividad de receptor [4][5].

En el caso de la AVP intranasal usada en estudios conductuales, la tolerabilidad a corto plazo se ha descrito en general como buena, con efectos leves y transitorios, pero la duración y el tamaño muestral de los ensayos existentes no sostienen afirmaciones sólidas de seguridad a largo plazo. La AVP también actúa sobre el receptor V1b de la adenohipófisis y puede modular la liberación de ACTH y cortisol, lo cual es una razón real, y poco apreciada, para interpretar con cautela los estudios conductuales.

Qué lugar ocupa en la terapia con péptidos

La vasopresina se entiende mejor como una hormona endógena cuyos descendientes terapéuticos se separan según la selectividad de receptor. La desmopresina activa selectivamente V2 y es el antidiurético estándar. Los antagonistas selectivos de V2, como el tolvaptán, bloquean la reabsorción de agua y se usan en la hiponatremia y en la enfermedad renal poliquística. Los antagonistas selectivos de V1a se han explorado para indicaciones conductuales. La molécula original sigue siendo un vasopresor y un antidiurético de rescate.

La desmopresina (DDAVP) es el derivado más conocido. Dos cambios estructurales, la sustitución por D-arginina en la posición 8 y la eliminación del grupo amino N-terminal, eliminan la actividad vasoconstrictora y alargan la semivida lo suficiente para el uso ambulatorio. Es el tratamiento estándar de la diabetes insípida central, la enuresis nocturna primaria y ciertos trastornos hemorrágicos. Su ficha técnica es precisa y el fármaco está ampliamente disponible.

El neuropéptido más cercano es la oxitocina, la otra mitad de la familia de nonapéptidos. Las dos moléculas se diferencian en solo dos aminoácidos, comparten reactividad cruzada de receptores y se estudian con frecuencia como un sistema emparejado en neurociencia social. Por eso conviene leer la literatura de la AVP junto a la de la oxitocina.

Para un mapa más amplio de cómo las hormonas peptídicas endógenas conviven con los péptidos diseñados que se usan en investigación, la biología de fondo se cubre en nuestro módulo gratuito los péptidos y tu cuerpo , y el panorama de péptidos aprobados por la FDA, incluida la AVP, se resume en nuestra guía de aprobación de péptidos.