Neuropéptido Y: el péptido del apetito, el estrés y la cognición

El neuropéptido Y (NPY) es un péptido de 36 aminoácidos y uno de los péptidos de señalización más abundantes del cerebro de los mamíferos. Es el impulsor endógeno del hambre más potente que se conoce, modula la respuesta al estrés y está ligado a la resiliencia, la ansiedad y la memoria. No tiene ningún uso aprobado como fármaco, pero sigue siendo una diana activa de descubrimiento para la obesidad, la ansiedad y el trastorno de estrés postraumático.

¿Qué es el neuropéptido Y?

El NPY fue aislado y secuenciado por Kazuhiko Tatemoto en el Instituto Karolinska en 1982 a partir de extractos de cerebro porcino. Forma parte de la familia del polipéptido pancreático (PP) junto con el péptido YY (PYY) y el propio polipéptido pancreático (PP): los tres comparten la misma longitud de 36 residuos y una estructura característica en horquilla, el "plegamiento PP".

La molécula es pequeña, muy estable en su forma plegada y se expresa de forma densa en neuronas del sistema nervioso central de la corteza, el hipotálamo, la amígdala, el hipocampo y el tronco encefálico, además de en las terminaciones nerviosas simpáticas de toda la periferia [1]. En la periferia, el NPY se colibera con noradrenalina desde los nervios simpáticos y contribuye a la vasoconstricción. En el sistema nervioso central es uno de los neuropéptidos más concentrados de todo el cerebro y señaliza en estrecha comunicación con la leptina, la grelina y el sistema melanocortina.

¿Cómo señaliza?

El NPY señaliza a través de cinco receptores Y en los mamíferos (Y1, Y2, Y4, Y5, Y6), todos ellos receptores acoplados a proteína G de tipo Gi que reducen el AMP cíclico e inhiben la descarga neuronal. Cada receptor domina una función fisiológica distinta: Y1 e Y5 impulsan la ingesta, Y1 media los efectos ansiolíticos, Y2 actúa como autorreceptor presináptico e Y4 es el receptor principal del polipéptido pancreático.

El circuito del apetito es el mejor cartografiado. Las neuronas productoras de NPY del núcleo arcuato del hipotálamo proyectan al núcleo paraventricular, donde liberan NPY sobre los receptores Y1 e Y5 y desencadenan la conducta de comer. Esas mismas neuronas del arcuato expresan además el péptido relacionado con agutí (AgRP) y GABA, de modo que la "neurona NPY/AgRP" es una única unidad fisiológica que integra las señales de leptina, grelina e insulina y emite una orden de hambre [2]. Cuando la leptina está baja (ayuno, pérdida de peso), la neurona NPY/AgRP descarga con más fuerza, y esa es parte de la razón por la que el rebote del apetito tras una dieta es tan tenaz.

El circuito del estrés pasa por el receptor Y1 en la amígdala y el hipocampo. En modelos animales, el agonismo de Y1 es ansiolítico y su antagonismo es ansiogénico; Y2 actúa como freno de la liberación de NPY desde las terminaciones presinápticas. El trabajo en humanos ha mostrado que los polimorfismos del gen NPY que reducen su expresión se asocian a una mayor reactividad de la amígdala ante una amenaza y a peores desenlaces en los trastornos del estado de ánimo [3].

El NPY en el apetito

La señalización central del NPY es el impulso orexígeno más potente del cerebro de los mamíferos. La inyección central directa de NPY produce en roedores un aumento rápido y dependiente de la dosis de la ingesta, y la evidencia en humanos respalda su papel central en el hambre y en la regulación del peso. El NPY periférico o intranasal en personas no ha dado ningún fármaco contra la obesidad, pese a varios programas de desarrollo.

La farmacología en roedores es inequívoca: el NPY central impulsa la ingesta de forma más potente y reproducible que cualquier otro péptido ensayado, y la infusión central crónica produce obesidad. Esa farmacología convirtió a los antagonistas de Y1 e Y5 en el programa de fármacos antiobesidad más prometedor de principios de los 2000. Varios antagonistas de molécula pequeña de Y1 e Y5 avanzaron por el trabajo preclínico y clínico temprano, pero ninguno produjo una pérdida de peso clínicamente relevante en personas y los programas se interrumpieron [4]. La explicación más probable es la redundancia: el sistema del apetito tiene tantas entradas orexígenas solapadas que bloquear una (el NPY) simplemente deja que las demás compensen, mientras que los agonistas GLP-1 triunfaron al actuar sobre otra capa del sistema.

El primo intestinal del NPY resulta más útil en clínica. El PYY 3-36, un fragmento del péptido YY escindido en su extremo N-terminal, señaliza en el receptor Y2 y produce una reducción real de la ingesta cuando se infunde en voluntarios sanos [5]. Ese hallazgo alimentó la literatura sobre saciedad tras cirugía bariátrica y ayudó a encuadrar la era de los GLP-1, aunque el PYY nunca llegó a aprobarse como fármaco de adelgazamiento por sí solo.

El NPY en el estrés y la resiliencia

El NPY es uno de los "frenos del estrés" endógenos mejor respaldados. Unos niveles más altos de NPY en plasma y en cerebro se asocian a mayor resiliencia al estrés en animales y personas, incluidos estudios en soldados sometidos a un estrés operativo extremo. Un programa clínico de NPY intranasal para el trastorno de estrés postraumático ha llegado a ensayos de fase temprana, pero todavía no ha mostrado una señal clara de eficacia.

La historia de la resiliencia tiene raíces clínicas. El grupo de Charles Morgan en Yale estudió a soldados de las fuerzas especiales estadounidenses durante las pruebas de estrés de la escuela de supervivencia y halló que un NPY plasmático más alto en el pico de estrés se asociaba a mejor rendimiento cognitivo, menos disociación y mejor conducta operativa bajo carga [6]. Una literatura paralela en depresión mayor y en trastorno de estrés postraumático documentó un NPY más bajo en líquido cefalorraquídeo en pacientes sintomáticos que en controles, con un repunte del NPY cuando los síntomas remiten.

Ese trasfondo motivó el programa clínico de NPY intranasal, dirigido por Sarosh Khan y Esther Sabban en el New York Medical College. La vía intranasal esquiva la degradación del péptido en plasma y lleva el NPY directamente a las vías olfatoria y trigeminal hacia el cerebro. Los primeros trabajos de fase 1 en voluntarios sanos y en pacientes con trastorno de estrés postraumático describieron una seguridad aceptable y señales de ansiólisis, con ensayos mayores en marcha [7]. Nada de esto es medicina aprobada. Es trabajo clínico que genera hipótesis.

Dónde encaja en el panorama peptídico más amplio

El NPY está en la intersección de los sistemas del apetito, del estrés y cardiovascular y es, más que casi cualquier otro péptido, un ejemplo de molécula de señalización endógena que se ha resistido a convertirse en fármaco. Las lecciones importan ante cualquier nuevo reclamo de "péptido endógeno": identificar el receptor y comprobar que se expresa en abundancia es necesario, pero está muy lejos de bastar para tener un tratamiento útil.

Del lado del apetito, las comparaciones naturales son la bombesina y CCK, los otros dos péptidos clásicos de saciedad que alimentaron los primeros programas antiobesidad y fueron superados por la familia GLP-1. A diferencia de esos dos, el NPY empuja el lado del hambre y no el de la saciedad, pero vive en el mismo paisaje de receptores abarrotado. El eje moderno del GLP-1, incluidas la semaglutida y tirzepatida, se trata en nuestra Comparación de GLP-1.

Del lado central, el NPY se sitúa en la misma capa amplia de neuropéptidos que el DSIP y el bioreguladores de Khavinson , como péptido que el cerebro produce en cantidades modestas y que se ha perseguido, con poco éxito, como vía hacia efectos ansiolíticos o promotores del sueño. De los tres, el NPY tiene con diferencia la farmacología de receptores más limpia y los datos en animales más sólidos, y por eso el campo no ha renunciado a él pese a los fracasos de los programas.

Seguridad, situación y encuadre honesto

No hay ningún agonista ni antagonista del NPY aprobado por la FDA para ninguna indicación. El propio NPY es un péptido de investigación. La experiencia clínica hasta la fecha se limita sobre todo a exposiciones intravenosas o intranasales de corta duración en entornos de investigación, donde el perfil de seguridad ha sido aceptable pero la señal de eficacia no ha bastado para impulsar una aprobación.

En la periferia, el NPY es un vasoconstrictor, y el NPY intravenoso produce cambios transitorios de presión arterial coherentes con su biología de cotransmisor simpático. De forma crónica, la señalización del NPY se ha implicado en la expansión del tejido adiposo, el metabolismo óseo y el remodelado cardiovascular, nada de lo cual se ha caracterizado con exposición prolongada en personas. El NPY intranasal del programa para el trastorno de estrés postraumático ha sido el uso clínico más seguido, con un perfil de seguridad que los investigadores describen como aceptable, aunque la exposición total hasta ahora es pequeña.

Encuadre honesto: el NPY es uno de los péptidos más importantes de la neurociencia de los mamíferos y uno de los más útiles de conocer si quieres entender el apetito y el estrés. No es un péptido de consumo. Quien comercialice el NPY como bloqueador del hambre o como fármaco antiestrés está vendiendo la historia del receptor sin la evidencia clínica.